本发明专利技术公开了一种虫草素的合成方法，该方法以腺苷为起始原料，和2-乙酰氧基异丁酰溴(Mattock’s bromide)在以乙腈和/或乙酸乙酯作为反应溶剂，在进行羟基保护的同时进行溴化反应，得到两种产物，即5’-[2，5，5-三甲基-1，3-二氧环戊烷-4-酮-2-基]-3’-溴-3’-脱氧-2’-O-乙酰基腺苷和5’-[2，5，5-三甲基-1，3-二氧环戊烷-4-酮-2-基]-2’-溴-2’-脱氧-3’-O-乙酰基腺苷，然后去保护基团，得到3’-溴-3’-脱氧-腺苷盐酸盐，再经脱溴反应得到目标物3’-脱氧腺苷即虫草素。本发明专利技术的合成方法操作工艺简单，反应步骤短，反应过程无需纯化处理，得到的产物的纯度和各项指标均优于目前市售的虫草素的产品。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种合成方法，具体涉及。
技术介绍
虫草素（Cordycepin)，即 3' -脱氧腺苷（3' -deoxyadenosine，3' -dA)为氮配糖 体核酸衍生物，属于嘌呤类生物碱。其分子式为CltlH13N5O 3，相对分子量为251，熔点为230~ 231°C，溶于水，热乙醇和甲醇，不溶于苯、乙醚和氯仿，最大之外吸收为259nm。虫草素在 1951年为德国科学家Cunningham等发现，1964年Kaczka等给出了该化合物的准确结构。 从此对该化合物的药理作用，生物活性，提取，生物合成以及化学合成的研宄越来越活跃。 根据蔡友华等报道虫草素主要有以下几个方面的药理作用：抑制微生物生长（真菌，细菌 和病毒）、抗肿瘤、免疫调节、抗炎等几个方面的作用。 文献（Tetrahedron Letters，2004, vol. 45, #1ρ· 137-140)中有关虫草素制备方法 的报道，该方法存在的问题是工艺步骤长，收率低，而且使用了三乙基硼氢化锂，容易自燃 还有一定的毒性。文献（Synlett，2008, #16ρ. 2461-2464)中采用乙酰氧基进行溴代，然后 用离子交换树脂处理变成环氧化合物，再用氢化铝锂还原得到虫草素，该法虽然收率较高， 但是氢化铝锂的使用存在安全隐患，并且后处理麻烦，成本也很高，不适合工业化生产。综 上所述，现有的虫草素制备存在工艺路线长，操作复杂，收率低等缺点，并且用到了有毒有 害、价格昂贵的试剂，不利于环保。虫草素的获得目前主要有如下三种途径：1.植物提取： 以蛹虫草为材料提取分离纯化。这种方法是最早被采用的，目前仍然被广发采用。这种方 法的缺陷就是对资源依赖强，生产费时费力成功昂贵，得到纯度很高（99%以上）的产品更 加麻烦，大量规模化生产困难；2.生物发酵：用生物发酵的办法制备并分离纯化技术。这种 方法较之植物提取有了很大的优越性，但是也没有根本性的改观，其分离纯化工作量大，得 到纯品较难的确定任然无法解决；3.化学合成：结合腺苷作为起始原料的半合成方法与合 成3-脱氧核糖然后合成核苷的全合成方法比较起来，前者路线一般来说比较短，同时原料 易得，该方法比较适合大规模生产。但是该合成思路的有关文献报道方法都或多或少的存 在这样或者那样的缺陷一一要么价格昂贵，要么污染严重或者条件苛刻，抑或是最终产品 品质很难保障符合药用或者保健品使用要求。
技术实现思路
为了解决上述技术问题，本专利技术提供，该方法操作工艺简 单，反应步骤短，反应过程无需纯化处理，得到的产物的纯度和各项指标均优于目前市售的 虫草素的产品。 本专利技术所采用的技术方案是： ，其特征在于：包括以下步骤： (1)5, --3' -溴-3' -脱 氧-2' -0-乙酰基腺苷（化合物III)和5' --2' -溴-2' -脱氧-3' -O-乙酰基腺苷（化合物II)的制备：将腺苷、 乙酸乙酯和/或乙腈加入到瓶中并降温到20°C以下，向瓶中滴加2-乙酰氧基异丁酰溴，并 保持瓶内反应液温度低于25°C，滴加完毕后在室温下反应16~18小时，然后将反应液倒 入水/KHCO3配置的溶液中，搅拌均匀后分出有机层并洗涤若干次，分出有机相并干燥浓缩， 得到白色固体，即5' _-3' -溴-3' -脱 氧-2' -0-乙酰基腺苷（化合物III)和5' --2' -溴-2' -脱氧-3' -0-乙酰基腺苷（化合物II)的混合物； (2)3'_溴-3'-脱氧-腺苷盐酸盐（化合物IV)的制备：将步骤（1)中得到的化合 物II和III的混合物固体、乙酸乙酯和水加入到瓶中并降温到10°C以下，然后向瓶中滴加 浓盐酸，并保持反应温度低于20°C，滴完后在室温下搅拌反应16~18小时，过滤出固体并 洗涤和抽干，最后将固体在40°C~50°C真空干燥24小时，得到白色粉末，即3' -溴-3' -脱 氧-腺苷盐酸盐（化合物IV); (3)虫草素即3' -脱氧腺苷（化合物I)的制备：将步骤⑵中得到的化合物IV 溶解在乙醇和水中，然后加入醋酸钠搅拌1~2小时，过滤掉不溶物得到母液，将母液和 Raney-Ni加入到氢化爸中，抽真空氮气置换2~3次，后在l-2atm条件下室温氢化反应 36~40小时，过滤掉催化剂并洗涤2~3次，合并母液，减压浓缩到有大量固体析出，加入 水使固体完全溶解后加入乙酸乙酯搅拌15~20分钟，分出有机层，然后减压浓缩到有少许 固体析出，加入无水乙醇搅拌均匀后，在0 °C~5 °C温度范围内保温10~12小时，过滤和干 燥析出的固体并用乙醇冲洗2~3次，抽干后在40°C~50°C减压干燥24小时，得到白色 片状晶体3' -脱氧腺苷（化合物I)，即虫草素； 优选地，步骤（1)中所述的腺苷取自生物体内源物质。 优选地，步骤（1)中所述的水/KHCO3配置的溶液，水与KHCO 3的比例为ml/g = 4 : 1 ~5 : 1〇 优选地，步骤（1)中所述的腺苷与2-乙酰氧基异丁酰溴的摩尔比为1 : 0.8~ 1:4。 优选地，步骤3中所述的溶解化合物IV的乙醇替换为甲醇。 优选地，步骤1所述的有机层的洗涤采用饱和食盐水来洗涤。 优选地，步骤2所述的固体的洗涤过程为：用乙酸乙酯洗涤，抽干后再用无水乙醇 洗涤并抽干。 优选地，步骤（3)中所述的过滤掉催化剂后的洗涤过程采用无水乙醇洗涤，所述 的冲洗干燥析出的固体的乙醇的浓度为95%。 本专利技术的有益效果是： 1、本合成方法的原料试剂均为市场可以买到的大宗工业品，反应条件温和且对 设备要求低，反应过程绿色环保； 2、反应步骤短，易于放大生产，工艺稳定，产品收率高，反应过程无需纯化处理，最 后得到的产物的纯度和各项指标均优于目前市售的虫草素的产品。【具体实施方式】 本专利技术的虫草素合成过程可以简单描述为：该方法以生物体的内源物质腺苷为起 始原料和2-乙酰氧基异丁酰溴（Mattock's bromide)在以乙腈和/或乙酸乙醋作为反应溶 剂，在进行羟基保护的同时进行溴化反应。溴化反应后会得到两种产物，即5' --3'-溴-3'-脱氧-2'-0-乙酰基腺苷（化合物III) 和5' --2' -溴-2' -脱氧-3' -0-乙酰基 腺苷（化合物II)，然后去保护基团，得到盐酸形式的3' -溴-3' -脱氧-腺苷盐酸盐（化 合物IV)，化合物IV脱溴后得到3'-脱氧腺苷（化合物I)即虫草素。合成反应过程如下： 实施例1 1、5' --3' -溴-3' -脱 氧-2' -0-乙酰基腺苷（化合物III)和5' --2' -溴-2' -脱氧-3' -0-乙酰基腺苷（化合物II)的制备 将腺苷（267g，Imol)，乙酸乙酯（2500mL)加入到5L的三口瓶中，然后冰水浴降 温到 20°C 以下，滴加 2-乙酰氧基异丁酰（Mattock' s Bromide，580g，420mL，2. 8mol)，保 持反应液内温度小于25°C，约2小时滴加完毕。滴加完毕后室温反应16小时。然后将反 应液倒入水/KHCO3 (2L/500g)配置的溶液中，搅拌均匀后分出有机层，用IL饱和食盐水洗 涤3次，分出有机相干燥浓缩，得到白色固体560g，即5' --3' -溴-3' -脱氧-2' -O-乙酰基腺本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种虫草素的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：(1)5’‑[2，5，5‑三甲基‑1，3‑二氧环戊烷‑4‑酮‑2‑基]‑3’‑溴‑3’‑脱氧‑2’‑O‑乙酰基腺苷(化合物III)和5’‑[2，5，5‑三甲基‑1，3‑二氧环戊烷‑4‑酮‑2‑基]‑2’‑溴‑2’‑脱氧‑3’‑O‑乙酰基腺苷(化合物II)的制备：将腺苷、乙酸乙酯和/或乙腈加入到瓶中并降温到20℃以下，向瓶中滴加2‑乙酰氧基异丁酰溴，并保持瓶内反应液温度低于25℃，滴加完毕后在室温下反应16～18小时，然后将反应液倒入水/KHCO3配置的溶液中，搅拌均匀后分出有机层并洗涤若干次，分出有机相并干燥浓缩，得到白色固体，即5’‑[2，5，5‑三甲基‑1，3‑二氧环戊烷‑4‑酮‑2‑基]‑3’‑溴‑3’‑脱氧‑2’‑O‑乙酰基腺苷(化合物III)和5’‑[2，5，5‑三甲基‑1，3‑二氧环戊烷‑4‑酮‑2‑基]‑2’‑溴‑2’‑脱氧‑3’‑O‑乙酰基腺苷(化合物II)的混合物；(2)3’‑溴‑3’‑脱氧‑腺苷盐酸盐(化合物IV)的制备：将步骤(1)中得到的化合物II和III的混合物固体、乙酸乙酯和水加入到瓶中并降温到10℃以下，然后向瓶中滴加浓盐酸，并保持反应温度低于20℃，滴完后在室温下搅拌反应16～18小时，过滤出固体并洗涤和抽干，最后将固体在40℃～50℃真空干燥24小时，得到白色粉末，即3’‑溴‑3’‑脱氧‑腺苷盐酸盐(化合物IV)；(3)虫草素即3’‑脱氧腺苷(化合物I)的制备：将步骤(2)中得到的化合物IV溶解在乙醇和水中，然后加入醋酸钠搅拌1～2小时，过滤掉不溶物得到母液，将母液和Raney‑Ni加入到氢化釜中，抽真空氮气置换2～3次，后在1‑2atm条件下室温氢化反应36～40小时，过滤掉催化剂并洗涤2～3次，合并母液，减压浓缩到有大量固体析出，加入水使固体完全溶解后加入乙酸乙酯搅拌15～20分钟，分出有机层，然后减压浓缩到有少许固体析出，加入无水乙醇搅拌均匀后，在0℃～5℃温度范围内保温10～12小时，过滤和干燥析出的固体并用乙醇冲洗2～3次，抽干后在40℃～50℃减压干燥24小时，得到白色片状晶体3’‑脱氧腺苷(化合物I)，即虫草素；...
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：方航兵，张景照，唐旭东，
申请(专利权)人：深圳松乐生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44
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