新的噻唑基苯并呋喃衍生物的制备方法技术

本发明专利技术是关于新的通式（Ⅰ）的噻唑基苯并呋喃衍生物及其药物上可接受的盐。更具体地说，它是关于具有白三烯及过敏性慢性反应物质（下文ＳＲＳ－Ａ）拮抗剂或抑制剂，关于其制备方法，关于含有该衍生物的药物组合物，及采用同样衍生物预防和／或治疗人或动物过敏或炎症的治疗方法。其中Ｒ＋［１］，Ｒ＋［２］，Ｒ＋［３］，Ｒ＋［４］，Ａ，Ｘ及Ｙ，如上文中所定义。（*该技术在2012年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术是关于新的噻唑基苯并呋喃衍生物及其药物上可接受的盐。更具体地说，它是关于具有白三烯及过敏性慢性反应物质(下文SRS-A)拮抗剂或抑制剂、新的噻唑基苯并呋喃衍生物及其药物上可接受的盐，关于其制备方法，关于含有该衍生物的药物组合物，及采用同样衍生物预防和/或治疗人或动物过敏或炎症的治疗方法，更具体地说，本专利技术是关于预防和/或治疗气喘、牛皮癣、肝炎、支气管炎、胃炎、食管炎、胰炎、关节炎、肾炎、发炎性肠病、休克(例如，脓毒性休克、过敏性休克等)、动脉硬化、心肌梗塞、大脑血管痉挛、鼻炎、结膜炎、湿疹、局部血性大脑疾病、慢性堵塞性肺病、大脑水肿、成人呼吸窘迫综合症、新生的肺动脉高血压、Chrohn病、皮炎、急性风湿病、胃溃疡、消化性溃疡、痛风及相似疾病的方法。本专利技术的目的之一是提供具有白三烯及SRS-A拮抗剂或抑制剂活性的、新的、有用的噻唑基苯并呋喃衍生物及其药物上可接受的盐。本专利技术的另一目的是提供制备所说衍生物及其盐的方法。本专利技术进一步的目的是提供含有所说的噻唑基苯并呋喃衍生物及其药物上可接受的盐作为活性组份的药物组合物。本专利技术更进一步的目的是采用所说的噻唑基苯并呋喃衍生物及其药物上可接受的盐，提供预防和/或治疗过敏或发炎，特别是气喘、牛皮癣、肝炎、支气管炎、胃炎、食管炎、胰炎、关节炎、肾炎、发炎性肠病、休克(例如，脓毒性休克、过敏性休克，等)、动脉硬化、心肌梗塞、大脑血管痉挛、鼻炎、结膜炎、湿疹、局部缺血性大脑疾病、慢性堵塞性肺病、大脑水肿、成人呼吸窘迫综合症、新生的肺动脉高血压、Chrohn病、皮炎、急性风湿病、胃溃疡、消化性溃疡、痛风及其相似疾病的治疗方法。已知一些噻唑基苯并呋喃衍生物如下所述，例如，在J.Heterocycl.Chem.，16，97(1979)及Chemical Abstract，70，11630b及90，152062t中。本专利技术的目的化合物噻唑基苯并呋喃衍生物和其药物学上可接受的盐是新的，并可由下面的通式(Ⅰ)表示 其中R1是可选择性地由卤素、低级烷基氨基或低级烷(酰)氨基取代的低级烷基;环(低级)烷基;三环烷基;选择性地由低级烷氧基取代的芳基;或杂环基;R2是氢或卤素，或R1及R2与相邻原子结合一起形成环烯基环或选择性地由酰基取代的含氮杂环，R3是氢、卤素、羟基、低级烷基或低级烷氧基，R4是氢;酰基;氰基;选择性地由羟(低级)烷基，卤(低级)烷基，氰(低级)烷基，杂环(低级)烷基或酰基取代的芳基;或取代基取代的低级烷基，这些取代基选自卤素，氰基，羟基，低级烷基磺酰氧，芳基磺酰氧，酰基，酰基(低级)烷硫基及选择性地由卤(低级)烷基，氰基(低级)烷基，杂环(低级)烷基，氰基，酰基，酰基(低级)烷基，杂环基或(低级烷基亚磺酰基)(低级烷硫基)低级链烯基取代的芳基;A是低级亚烷基，低级亚链烯基或单键，X是单键，O或S，及Y是O或S，假如A是低级亚烷基或低级亚链烯基，或者当R1为低级烷基或芳基及R2是氢时，X是O或S。目的化合物(Ⅰ)或它的盐可由下面所示的反应方案制备方法1 或其羧基上的可反应衍生物或其盐其中R1，R2，R3，R4，A，X和Y各自定义如前，R4a是可选自卤素、羟基、低级烷基磺酰基氧;芳基磺酰基氧、酰基、酰基(低级)烷硫基取代基取代的低级烷基，及选择性地由卤(低级)烷基、氰基(低级)烷基、杂环(低级)烷基、氰基、酰基、酰基(低级)烷基、杂环基或(低级烷基亚磺酰基)(低级烷硫基)低级链烯基取代的芳基，Xa是O或S，Z1是酸残留基，R4b是由卤(低级)烷基取代的芳基，或由卤素取代的低级烷基或由卤素或卤(低级)烷基取代的芳基，R4c是氰基(低级)烷基取代的芳基，或由氰基取代的低级烷基或由氰基或氰基(低级)烷基取代的芳基，R4d是由氰基(低级)烷基取代的芳基，或者是由氰基或氰基(低级)烷基的取代芳基所取代的低级烷基，R4e是由四唑基(低级)烷基取代的芳基，或由四唑基或四唑(低级)烷基取代的芳基取代的低级烷基，R4f是由酯化羧基、酯化羧基(低级)烷硫基及低级烷基氨基甲酰基(低级)烷硫基、酯化羧基(低级)烷硫基取代的低级烷基或由酯化羧基或酯化羧基(低级)烷基取代的芳基，R4g是由羧基、羧基(低级)烷硫基和低级烷基氨基甲酰基(低级)烷硫基，羧基(低级)烷硫基取代的低级烷基或由羧基或羧基(低级)烷基取代的芳基，R4h是由羧基取代的低级烷基或由羧基或羧基(低级)烷基取代的芳基，R4i是由低级烷基，芳基磺酰基或杂环基取代的氨基甲酰基取代的低级烷基或由氨基甲酰基或氨基甲酰基(低级)烷基取代的芳基，由低级烷基，芳基磺酰基或杂环基取代每个氨基甲酰基，R4j是甲酰基或甲酰基取代的低级烷基，R4j是甲酰基或甲酰基取代的低级烷基，R4k是由双酰基(低级)烷硫基取代的低级烷基，R4l是低级链烷酰基(alkanoyl);由羧基，酯化羧基或低级链烷酰基取代的低级烷基;或由羧基，酯化羧基或低级链烷酰基取代的芳基;R4m是由羟基取代的低级烷基，或由羟基(低级)烷基取代的芳基，R4n是由卤素、低级烷基磺酰基氧或芳基磺酰基氧取代的低级烷基，或由卤(低级)烷基取代的芳基，R4o是由酯化羧基取代的低级烷基，或由酯化羧基(低级)烷基取代的芳基，Z2是酸残留基，Z3是酸残留基，Z4是酸残留基，Z5是酸残留基，Z6是酸残留基，Z7是酸残留基，R4p是选择性地由酰基取代的芳基，Aa是低级亚烷基，Z8是酸残留基，R4q是选择性地由酯化羧基取代的芳基，B是羧基、酯化羧基，二酯化的膦酰基或取代鏻盐，R1a与R2a与相邻原子结合形成含氮原子的杂环基，R1b与R2b与相邻原子结合形成含氮原子的杂环基，该氮原子由酰基取代，R1c是由单(低级烷基)氨基取代的低级烷基，R1d是由低级烷基(酰基)氨基取代的低级烷基，R4r是由卤甲基取代的芳基，R4s是由甲酰基取代的芳基，R4t是由2-(低级烷基亚磺酰基)-2-(低级烷硫基)乙烯基取代的芳基，R4u是由羧甲基取代的芳基，R4v是由羧基(低级)烷基取代的芳基，或由羧基取代的低级烷基，或由羧基或羧基(低级)烷基取代的芳基，R1e是由卤素取代的低级烷基，及R1f是由低级烷基氨基取代的低级烷基。在本说明书的前面及随后的叙述中，包括在本专利技术范围之内的各种定义的合适的例子将详述如下。“低级”术语，除非另外说明，指的是具有1到6个碳原子的基团。合适的“低级烷基”及在术语“酰基(低级)烷硫基”，“卤(低级)烷基”，“氰基(低级)烷基”，“杂环基(低级)烷基”，“四唑基(低级)烷基”，“酯化羧基(低级)烷硫基”，“低级烷基氨基甲酰基(低级)烷硫基”，“羧基(低级)烷硫基”，“双酰基(低级)烷硫基”，“低级烷氨基”，“低级烷基(酰基)氨基”，“羟基(低级)烷基”，“酰基(低级)烷基”，“低级烷基亚磺酰基”，“低级烷硫基”及“低级烷基磺酰基氧”中的低级烷基部分可为直链或支链烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基及类似基团，其中优选的烷基为C1-C4低级烷基如甲基、乙基、丙基、异丁基或叔丁基。合适的“芳基”及在术语“芳基磺酰基”及“芳基磺酰基氧”中的芳基部分可为苯基，萘基、由低级烷基取代的苯基[例如甲苯基、二甲苯基、 基、枯烯基、双(叔丁基)苯基，等.]及其类似基团，其本文档来自技高网...

【技术保护点】
本专利技术是关于新的通式（Ⅰ）的噻唑基苯并呋喃衍生物及其药物上可接受的盐。更具体地说，它是关于具有白三烯及过敏性慢性反应物质（下文ＳＲＳ－Ａ）拮抗剂或抑制剂，关于其制备方法，关于含有该衍生物的药物组合物，及采用同样衍生物预防和／或治疗人或动 物过敏或炎症的治疗方法。其中Ｒ↑［１］，Ｒ↑［２］，Ｒ↑［３］，Ｒ↑［４］，Ａ，Ｘ及Ｙ，如上文中所定义。 是取代基取代的低级烷基，这些取代基选自卤素，氰基，羟基、低级烷基磺酰基氧，芳基磺酰基氧，酰基，酰基（低级）烷硫基及选择性地由卤（低级）烷基，氰基（低级）烷基，杂环（低级）烷基，氰基，酰基，酰基（低级）烷基，杂环基或（低级烷基亚磺酰基）（低级烷硫基）低级链烯基取代的芳基；Ａ是低级亚烷基，低级亚链烯基或单键，Ｘ是单键，Ｏ或Ｓ，及Ｙ是Ｏ或Ｓ，假如Ａ是低级亚烷基或低级亚链烯基，或者当Ｒ↑［１］为低级烷基或芳基及Ｒ↑［２］是氢时，Ｘ为Ｏ或Ｓ。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：松尾昌昭，奥村和央，重永信次，松田博，
申请(专利权)人：藤泽药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]