1,3-氧硫环戊烷核苷类似物的制备方法技术

公开了（－）－４－氨基－１－（２－羟甲基－１，３－氧硫环戊烷－５－基）－（１Ｈ）－嘧啶－２－酮，它的药用衍生物及其药用组合物。还公开了制备这类化合物及其衍生物和药物组合物的制备方法，以及作为抗病毒剂的用途。（*该技术在2011年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及核苷类似物及其在医药中的用途。更确切地说，本专利技术涉及1，3-氧硫环戊烷核苷类似物，其药物组合物及其治疗病毒性感染的用途。下式(Ⅰ)的化合物 (亦称作BCH-189或NGPB-21)被认为是具有抗病毒活性，特别是抗爱滋病致病因素-人体免疫力缺陷病毒(HIV′S)(见5th Anti-Aids Conference，Montreal，Canada 5th-9th June 1989Abstracts T.C.O.1 and M.C.P.63;European Patent Application Publication NO.0382562)。式(Ⅰ)化合物是一种下式(Ⅰ-1)和(Ⅰ-2)两种对映体的外消旋混合物 而且以其外消旋盐的形式进行了说明和检测。目前批准用于治疗由HIV造成的病症的唯一化合物是3′-叠氮基-3′-脱氧胸苷(AZT，zidovudine，BW 509U)。但是，这种化合物具有显著的付作用，所以或者不能使用，或者用后多数患者必须排出。因此，仍需要提供能有效地抗HIV、同时治疗指数要好得多的化合物。本专利技术人令人惊异地发现，式(Ⅰ)化合物的对映体等效地抗HIV，但对映体之一〔(-)对映体〕比另一对映体具有低得多的细胞毒性。所以，在本专利技术的第一方面提供了式(Ⅰ)化合物的(-)(或左旋)对映体及其药用衍生物。(-)对映体的化学名称为(-)4-氨基-1-(2-羟甲基-1，3-氧硫环戊烷-5-基)-(1H)-嘧啶-2-酮(以下称作化合物(A))。它具有式(Ⅰ-1)化合物的绝对立体化学构型，其名称为(2R，顺)-4-氨基-1-(2-羟甲基-1，3-氧硫环戊烷-5-基)-(1H)-嘧啶-2-酮。最好提供基本上无相应的(+)对映体的化合物(A)，即存在不高于约5%(W/W)的(+)对映体，优选不高于约2%，特别是低于约1%(W/W)。所谓“药用衍生物”意指化合物(A)的任何药用盐、酯或这种酯的盐，或给受体服用后能直接或间接地提供化合物(A)或抗病毒活性代谢物或其残余物的任何其它化合物。本领域普通技术人员都知道，在氧硫环戊烷环的碱部分中的官能团或羟基上对化合物(A)进行改性，可提供其药用衍生物。所有这些官能团的改性均包括在本专利技术的范围内。但是，特别关注的是由氧硫环戊烷环的2-羟甲基改性得到的药用衍生物。优选的化合物(A)的酯包括其2-羟甲基的氢用酰基官能团 取代的化合物〔其中该酯的非羰基部分R选自氢，直链或支链烷基(如甲基，乙基，正丙基，叔丁基，正丁基)，烷氧基烷基(如甲氧基甲基)，芳烷基(如苄基)，芳氧基烷基(如苯氧基甲基)，芳基(如可取代有氢、C1-4烷基或C1-4烷氧基的苯基)〕;磺酸酯，例如烷基-或芳烷基磺酰基(如甲磺酰基);氨基酸酯(如L-异戊氨酰基或L-亮氨酰基)和一-、二-或三-磷酸酯。就上述酯而言，除非另外注明，在这类酯中存在的任何烷基部分最好含1～16个碳原子，特别是1～4个碳原子。在这类酯中存在的任何芳基部分含一个苯基。具体地说，所述酯可以是C1-16烷基酯，未取代的苄基酯或由至少一个卤素(溴，氯，氟或碘)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基或三氟甲基取代了的苄基酯。化合物(A)的药用盐包括那些由药用无机酸和有机酸和碱得到的盐。合适的酸的例子有盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，高氯酸，富马酸，马来酸，磷酸，羟基乙酸，乳酸，水扬酸，琥珀酸，对甲苯磺酸，酒石酸，乙酸，柠檬酸，甲磺酸，甲酸，苯甲酸，丙二酸，萘-2-磺酸和苯磺酸。其它酸(如草酸)即使本身不能药用，但可用作制备本专利技术的化合物及其药用酸加成盐的中间体。由合适的碱得到的盐包括碱金属(如钠)、碱土金属(如镁)、铵和NR+4(其中R是C1-4烷基)的盐。以下参考的本专利技术化合物包括化合物(A)及其药用衍生物。本专利技术的化合物既可以本身具有抗病毒活性，也可以是这类化合物的代谢物。具体地说，这些化合物能有效地抑制逆病毒的复制，包括人体逆病毒在内，例如导致AIDS病因的人体免疫力缺陷病毒(HIV′S)。所以，本专利技术的另一方面提供用作活性治疗剂、特别是用作抗病毒剂(如治疗逆病毒感染)的化合物(A)或其药用衍生物。在又一方面中，提供一种治疗病毒感染、特别是包括人体在内的哺乳动物中因逆病毒(如HIV)造成的感染的方法，该方法包括服用有效量的化合物(A)或其药用盐。在又一方面中，还提供化合物(A)或其药用衍生物在制造用于治疗病毒感染的药物中的用途。本专利技术的化合物还可用于治疗与爱滋病有关的病症，例如与爱滋病有关的复征(ARC)，逐渐形成的淋巴结病(PGL)，与爱滋病有关的神经病症(如痴呆或热带轻截瘫)，抗HIV抗体阳性和HIV阳性病症，卡波济氏肉瘤，血小板减少的紫癜和伴生的机会致感染(如卡氏肺囊虫)。本专利技术的化合物还可用于防治抗HIV抗体或HIV抗原阳性的病人的疾病和预防HIV的暴露。化合物(A)或其药用衍生物还可用于预防生理流体的病毒感染(例如血液或体内精液)。本领域普通技术人员可以理解，这里参考治疗方法可以拓展到预防以及治疗成例感染或病症。本领域普通技术人员可以理解，用于治疗所需的本专利技术化合物的量不仅随所选的特定化合物而变化，而且还随给药途径、治疗病症的性质以及患者的年龄和体征而变化，最终将根据药剂师或护理医师的判断而定。但一般来说，合适的剂量是每千克体重每天约0.1-约750mg/kg，优选为0.5～60mg/kg/天，最佳为1～20mg/kg/天。所需剂量可以一次服用，也可以在合适的间隔内(如每天两次、三次、四次或多次)分剂量服用。化合物以单位剂量形式给药较为方便，例如每单位剂量形式含10～1500mg、优选20～1000mg、最佳50～700mg活性成份。活性成分应最好能达到活性化合物的峰值血浆浓度约1～约75μm、优选约2～50μm、最佳约3～约30μm给药。举例来说，通过静脉注射0.1～5%活性成分和选加盐水的溶液、或采用含约1～约100mg活性成分的团块口服，可达到这一目的。通过连续注入约0.01～约5.0mg/kg/小时活性成分或间断注入含约0.4～约15mg/kg的活性成分，可使血含量达到所需水平。尽管对于治疗来说可以原料化合物的形式服用本专利技术的化合物，但优选以药物组合物的形式提供活性成分。因此，本专利技术还提供一种含化合物(A)或其药用衍生物以及一种或多种药用载体和选加的其它治疗和/或理疗成分的药物组合物。所用载体在能与配方中其它成分相容的意义上须是可接受的，而且对其赋形剂无害。药物组合物包括适用于口、直肠、鼻、皮肤表面(包括颊和舌下在内)、阴道或肠胃外(包括肌内，表皮下和静脉内)给药或适用于吸入法给药形式的配方。合适的话，药物组合物可以具体剂量单位存在，也可以采用制药领域公知的方法加以制备。所有方法包括使活性化合物与液体载体或细分散固体载体或这两种载体接触，然后需要的话将产物成型为所需配方。适用于口服的药物组合物可以具体剂量单位存在，例如胶囊、扁囊剂或片剂，各含有预定量的活性成分;也可以粉末或颗粒、溶液、悬浮液或乳浊液形式存在。活性成分也可以团块、干药糖剂或糊膏的形式存在。口服用的片剂和胶囊可含有常用的赋形剂，例如粘合剂、填料、润滑剂、崩解剂或湿润剂。片剂可按照本领域公知方法包衣。口服本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备（－）－４－氨基－１－（２－羟甲基－１，３－氧硫环戊烷－５－基）－（１Ｈ）－嘧啶－２－酮或其药用衍生物〔化合物（Ａ）〕的方法，该方法包括从含有（＋）对映体的混合物中分离（－）对映体。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：乔纳森AV科茨，伊恩M马顿，查尔斯R佩恩，里查德斯拖勒，查里斯托弗威廉森，
申请(专利权)人：生物化学药物公司，
类型：发明
国别省市：CA[加拿大]