＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术涉及有机化学领域，具体地涉及治疗化学。本发明专利技术提供通式（Ⅰ）的顺式５－（胞嘧啶－１－基）－１，３－氧硫杂环戊烷，式中Ｒ是从单环或双环氮杂环衍生的一个酰基或芳烷基基团，且２位羟甲基基团相对于２位和５位确定的平面处在顺式位置。通式（Ⅰ）的化合物可作为活性成分用于药物组合物，尤其具有抗病毒活性的药物组合物。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及有机化学领域，更确切地说，涉及药物化学领域。更具体地说，其对象物质是在2位上有一个氧硫杂环戊烷环取代的2′，3′-二脱氧核苷。具体地说，本专利技术的对象物质是有顺式构型(2R-5S)或(2S-5R)的5-(胞嘧啶-1-基)-1，3-氧硫杂环戊烷，其通式为 可以用以下两种空间表达式中的一种来代表 式中R是一个从单环或双环氮杂环衍生的酰基基团或芳烷基基团，且2位上的羟甲基基团相对于2和5这两个位置所确定的平面而言处于顺式位置。取代基R所取的各种定义当中，可区分为a)烟酸衍生物，其中该杂环是一种吡啶结构，且酰基片断处于2、3或4位上，其通式为Ia 式中X是一个氢、一个卤原子、一个硝基、一个低级烷氧基或一个三氟甲基基团，而n是1～3的一个整数；b)二氢吡啶酸衍生物，其中该杂环是一个1，4-二氢吡啶结构，且酰基处于2、3或4位上，其通式为Ib 式中R1是一个有1～10个碳原子的烷基基团，X和n的定义同上；c)季铵化烟酸衍生物，其中氮原子带有一个烷基取代基，且酰基在2、3或4位上，其通式为Ic 式中A是一个无机或有机阴离子，R1、X和n的定义同上；d)喹啉酸衍生物，其中该杂环是一个双环结构，其通式为Id 式中羧基基团可以在2、3或4位上，X代表一个氢、一个卤素、一个三氟甲基基团、一个低级烷氧基或一个硝基基团，n′代表1～6的一个整数；e)二氢喹啉酸类，通式为Ie 式中R1和X的定义同上，n′是1～6的一个整数；f)季铵化喹啉酸类，通式为If 式中R1、X和n′的定义同上，酰基基团在2、3或4位上，而A是一个无机或有机阴离子；g)(二氢吡啶基)烷基衍生物，通式为Ig 式中R1、X和n的定义同上，m是1～6的一个整数；以及它们与无机或有机酸的酸加成盐。通式I的化合物可以拆解成其光学活性异构体。因此，可以得到异构体(+)和异构体(-)。逆转录病毒感染是严重感染的原因，尤其是获得性免疫缺陷综合征(AIDS)感染的原因，后者是一种往往致死和在较小程度上导致肝炎的病毒性感染。目前有几种核苷型或杂核苷型化合物在临床上用于治疗这些退行性病毒感染。先有化合物是AZT(3′一叠氮基-2′，3′-二脱氧胸苷)衍生物(Proc.Natl.Acad.Sci.82，7096-7100，1985)、ddC(2′，3′-二脱氧胞苷)衍生物(Proc.Natl.Acad.Sci.86，1911-15，1986)、d4T(2′，3′-二脱氢-3′-脱氧胸苷)衍生物(Biochem.Biophys.Res.Comm.142，128-34，1987)、ddl(2′，3′-二脱氧肌苷)衍生物(Antiviral.Chem.Chemother 2，221，1991)、欧洲专利申请90301335.7中公开的BCH-189或3TC(2′，3′-二脱氧-3′-硫代胞苷)衍生物等。可供医师利用的抗退行性病毒化合物的数目有限和有限疗效，表明需要探索能提高疗效和减少副作用的新化合物。已经知道2-胞嘧啶的一些衍生物，即羟甲基官能的酯类(欧洲专利申请0382526)或嘧啶环5位的卤代衍生物(R.F.SCHINAZI et al.Antimicrob.Agents and Chemotherapy 36(1992)2423-2431)。本专利技术的化合物具有抑制人体逆转录病毒、尤其VIH和B型肝炎(HBV)复制的能力。从BCH-189或TC-3衍生的化合物在其结构中包括一个与胞嘧啶的外环代氨基结合的1，4-二氢-1-甲基-3-喹啉甲酰基。这种特定结构实体使得在实验药理学上能增加和促进血-脑屏障的渗透(Pharmacol.Ther.19，337-396，1983-MethodsEnzymol 112，381-396，1985-Drug Des.Del，1，51-64，(1986)-J.Med.Chem.31，244-249，1988-J.Med.Chem.32，1782-1788，1989-J.Med.Chem.32，1774-1781，1989)。这些化合物的化学合成已经用经典实验方案进行。这些新型杂核苷的性能要求用化合物2′，3′-二脱氧-3′-硫代胞嘧啶作为起始原料，在化学文献上已报道了它的几种合成方法(J.Org.Chem.56，6503，1991-J.Org.Chem.57，2217，1992-Tet.Letter 33，4625，1992-Nucleosides and Nucleotides 12，225，1993)。本申请中也描述了从这种衍生物出发的、作为本专利技术对象物质的化合物的合成和与其有关的中间体化合物的合成。本专利技术也涉及通式I化合物的生产工艺，该工艺在于让一种顺式5-(胞嘧啶-1-基)-1，3-氧硫杂环戊烷与通式ROH羧酸的一种官能衍生物发生作用，式中R是从一个芳族或二氢芳族单环或双环氮杂环衍生的一个酰基片断，或与通式R′Z的一种芳烷基化活性衍生物发生作用，式中R′是从一个芳族或二氢芳族单环或双环氮杂环衍生的一个芳烷基基团，而Z是一个易断裂的不稳定基团。更准确地说，ROH酸的官能衍生物是一种卤化物，一种酐，一种从碳化二亚胺得到的混酐，或一种活泼酯如苯酚酯。在芳烷基化衍生物的情况下，Z是一个卤原子或一个烷基-或芳基磺酰基。本专利技术也涉及作为对象物质的、有抗病毒作用的药物组合物，其特征在于它们包括至少一种通式I化合物或其与无机酸或有机酸的酸加成盐作为活性组分，并掺合或缔合一种惰性、无毒、药物上可接受的载体或赋形剂，使之尤其适合于局部或全身性施用。在这些组合物中，通式I活性组分的含量范围因给药方式而异，为每单元剂量0.1mg～100mg。实例I顺式2-(二苯基权丁基甲硅氧基甲基)-5--1，3-氧硫杂环戊烷异构体1在室温、氮气流下，向二氯甲烷(7ml)和二甲基甲酰胺(2ml)的混合物中添加1当量烟酸(27mg，0.21mmol)、1.1当量BOP(93mg，0.23mmol)、1.1当量HOBT(31mg，0.23mmol)、1当量5′-叔丁基二苯基甲硅烷基-2′，3′-二脱氧-3′-硫代胞苷(39mg，0.23mmol)和4当量DIEA(146μl，0.84mmol)。混合物在室温搅拌过夜，用5％柠檬酸溶液(10ml)洗涤，然后用5％碳酸氢钠水溶液(10ml)洗涤。得到的混合物用乙酸乙酯(3×10ml)萃取，用Na2SO4干燥，蒸发。残留物在硅胶板上纯化，得到48mg纯化合物。NMRδ(CDCl3)＝1.1(s，9H，tBu)，3.1-3.6(m，2H，CH2-O)，3.7-4.2(m，2H，C4H2)5.25(t，1H，C5-H)，3.1-3.6(m，2H，CH2-O)，5.5(d，1H，C5.-H)，6.35(q，1H，C2-H)；7.4-7.8(m，1H，芳基)；8.0(d，1H，C6′-H)；8.3(d，1H，烟酸基)；8.8(d，1H，烟酸基)；8.8(d，1H，烟酸基)；9.1(d，1H，烟酸基)。实例II顺式2-(羟甲基)-5--1，3-氧硫杂环戊烷异构体2化合物1(25mg，0.05mmol)溶解在3ml无水四氢呋喃中。向此溶液中添加3当量(135μl，0.15mmol)氟化四丁铵。此溶液在室温混合3小时。蒸发溶剂后本文档来自技高网...
【技术保护点】
通式Ⅰ顺式构型（２Ｒ－５Ｓ）或（２Ｓ－５Ｒ）的５－（胞嘧啶－１－基）－１，３－氧硫杂环戊烷＊＊＊ （Ⅰ）式中Ｒ是一个从单环或双环氮杂环衍生的酰基或芳烷基，且２位羟甲基相对于２和５这两个位置所确定的平面处于顺式位置。
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：AS查维福里，M坎普罗，JL克劳斯，
申请(专利权)人：拉法尔实验室，
类型：发明
国别省市：FR[法国]
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。