本发明专利技术涉及式(I)表示的1-取代-6-甲氧基-7-(3-吗啡啉丙氧基)喹喔啉-2(1H)-酮类化合物及其制备方法和应用。式(I)中R表示不同取代的芳基烷基。本发明专利技术方法是以胡椒环为原料，进行两次硝化反应生成二硝化产物5,6-二硝基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷，然后在强碱条件下得到开环产物2-甲氧基-4,5-二硝基苯酚，再和4-(3-氯丙基)吗啡啉发生亲核取代反应，得到的产物4-(3-(2-甲氧基-4,5-二硝基苯氧基)丙基)吗啡啉被还原后再与乙醛酸乙酯发生关环反应，生成化合物6-甲氧基-7-(3-吗啡啉丙氧基)喹喔啉-2(1H)-酮，最后在碱性条件下与含有取代基R的卤代烃反应得到本发明专利技术化合物。本发明专利技术化合物对EGFR激酶具有抑制作用。。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及喹喔啉-2(1H)-酮类化合物及其制备方法和应用。具体地说，是涉及1-取代-6-甲氧基-7-(3-吗啡啉丙氧基)喹喔啉-2(1H)-酮类化合物及其制备方法和作为EGFR激酶抑制剂的应用。
技术介绍
肿瘤是威胁人类生命的最常见疾病，许多肿瘤细胞中可见不同的酪氨酸激酶受体过度表达或激活，这些酪氨酸激酶受体的过度表达或激活，导致某些细胞信号异常激活，从而使得细胞发生转化、增殖、抵抗凋亡而促进肿瘤的发生、发展。表皮生长因子受体(Epidermal growth factor receptor，EGFR)家族是一类研究较多的酪氨酸蛋白激酶。它是一种位于细胞膜表面的糖蛋白受体，这个受体家族共有4个成员，分别是HER1(EGFR/erbB-1)、HER2(neu/erbB-2)、HER3(erbB-3)和HER4(erbB-4)。当配体(EGF、TGF-α)与受体在胞外域结合后EGFR活化，EGFR单体之间或与erbB家族其它成员之间形成同源或异源的二聚体。随后胞内的酪氨酸激酶区域被激活，发生酪氨酸激酶的自身磷酸化，引起下游一系列信号通路的活化。临床证明，EGFR在恶性组织中高表达，与肿瘤密切相关。人类头颈、咽喉、胸、胃、肺、结肠、胰腺、直肠、卵巢及膀胱等部位的肿瘤中均有高度表达的EGFR及其配体，它们的表达水平与肿瘤细胞增殖、侵袭、转移、凋亡、血管生成等过程密切相关。因此，EGFR特异性抑制剂的研发对肿瘤治疗有极其重要的价值(刘靖,王林,杨晓明,国际药学研究杂志,2009,36,161)。按照作用区域及作用方式不同，可将目前在肿瘤治疗中疗效确切的EGFR抑制剂分为两类，包括针对EGFR胞外区的单克隆抗体和作用于胞内区的小分子酪氨酸激酶抑制剂。后者和三磷酸腺苷竞争性结合胞内的三磷酸腺苷结合位点，通过抑制酪氨酸激酶，阻断受体催化活性，进而阻止下游信号传导，目前已有许多EGFR抑制剂的相关研究报道和新药开发上市。目前，已上市的EGFR酪氨酸激酶小分子抑制剂，主要包括吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼等，它们能有效的阻断EGFR信号传导通路而抑制肿瘤细胞的生长与增殖，可用于治疗常规化疗失败的晚期非小细胞肺癌患者。但由于抗药性的存在，大多数晚期患者的生存时间仍然提高有限(Kobayashi,S.;Boggon,T.J.;Dayaram,T.;et al.N.Engl.J.Med.2005,352,786)。因此，研究新型的EGFR激酶抑制剂有重要意义。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供1-取代-6-甲氧基-7-(3-吗啡啉丙氧基)喹喔啉-2(1H)-酮类化合物及其制备方法和作为EGFR激酶抑制剂的应用。本专利技术提供了式(I)表示的1-取代-6-甲氧基-7-(3-吗啡啉丙氧基)喹喔啉-2(1H)-酮类化合物，其中，R表示不同取代的芳基烷基。优选R表示4-甲氧基苯乙基、苯乙基、4-甲基苯乙基、3-氯-4-氟苄基、4-氟苄基、3-腈基苄基、2-(4-氟苯氧基)乙基、4-氟苯乙基、3-氟苯乙基、4-氯苯乙基、3-甲基苯乙基、4-(三氟甲基)苯乙基、2-苯氧基乙基或3-甲氧基苯乙基。本专利技术还提供了1-取代-6-甲氧基-7-(3-吗啡啉丙氧基)喹喔啉-2(1H)-酮类化合物的制备方法，包括以下步骤：(1)在冰浴条件下将原料胡椒环加入到浓硝酸中，反应3小时，得到式(II)表示的化合物5-硝基苯[d][1,3]二氧杂环戊烷，(2)在冰浴条件下将式(II)化合物加入到发烟硝酸和浓硝酸中，反应3小时，得到式(III)表示的化合物5,6-二硝基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷，(3)将式(III)化合物溶于乙醇中，加入甲醇钠和三乙胺，加热回流2小时，得到式(IV)表示的化合物2-甲氧基-45-二硝基苯酚，(4)将式(IV)化合物和4-(3-氯丙基)吗啡啉溶于乙腈中，加入碳酸钾和催化量的碘化钾，加热回流5小时，得到式(V)表示的化合物4-(3-(2-甲氧基-4,5-二硝基苯氧基)丙基)吗啡啉，(5)将式(V)化合物溶于乙醇中，加入钯碳，在氢气环境中反应3-5小时，再加入乙醛酸乙酯，在60℃下反应5-8小时，得到式(VI)表示的化合物6-甲氧基-7-(3-吗啡啉丙氧基)喹喔啉-2(1H)-酮，(6)先将式(VI)化合物溶于二氧六环溶剂中，加入氢氧化钾，然后与含有取代基R的卤代烃反应，加热回流，得到式(I)表示的最终产物1-取代-6-甲氧基-7-(3-吗啡啉丙氧基)喹喔啉-2(1H)-酮，其中，R表示不同取代的芳基烷基。上述步骤(2)中发烟硝酸与浓硝酸的体积比为1:1～1.5。上述步骤(3)中式(III)化合物与甲醇钠的物质的量比为1:2.5～3。上述步骤(4)中式(IV)化合物与碳酸钾的物质的量比为1:2～2.5，式(IV)化合物与4-(3-氯丙基)吗啡啉的物质的量比为1:1～1.5。上述步骤(6)中式(VI)化合物与氢氧化钾的物质的量比1:3～5，式(VI)化合物与含取代基R的卤代烃的物质的量之比为1:1～1.2。上述过程中的化学合成路线如下：本专利技术化合物均具有对EGFR激酶的抑制作用，其中部分化合物的抑制效果显著。本专利技术方法使用工业上普通的试剂和常规的生产条件，反应条件温和，步骤简单。具体实施方式实施例1：1-(3-氯-4-氟苄基)-6-甲氧基-7-(3-吗啡啉丙氧基)喹喔啉-2(1H)-酮的制备(1a)(1)5-硝基苯[d][1,3]二氧杂环戊烷的制备冰浴条件下将原料胡椒环(2.67g,21.9mmol)通过恒压滴液漏斗逐渐加入含有30mL浓硝酸的三口瓶中，搅拌3小时后将产物倒入100mL的冰水中，过滤收集沉淀，用水洗涤至中性，乙醇重结晶后得黄色针状固体。(2)5,6-二硝基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷的制备将5-硝基苯[d][1,3]二氧杂环戊烷(3.6g,21.6mmol)缓慢加入到发烟硝酸和浓硝酸体积比1:1的体系中，冰浴条件，边加边搅拌，3小时后将产物倒入100mL的冰水中，过滤收集沉淀，用水洗涤至中性，乙醇重结晶后得黄色针状固体。(3)2-甲氧基-4,5-二硝基苯酚的制备将甲醇钠(2.0g,37.0mmol)加入到含有50mL乙醇的烧瓶中，在加入2.5mL的三乙胺，然后加入5,6-二硝基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷(3.0g,14.2mmol)，用电子搅拌器搅拌，回流2小时后停止加热，体系降到0℃后酚盐沉淀出来，将固体过滤后溶于50mL60℃的热水中，待体系温度降到室温后，加入冰乙酸，析出大量固体，产物本文档来自技高网...
【技术保护点】
由式(I)表示的1?取代?6?甲氧基?7?(3?吗啡啉丙氧基)喹喔啉?2(1H)?酮类化合物，其中，R表示不同取代的芳基烷基。
【技术特征摘要】
1.由式(I)表示的1-取代-6-甲氧基-7-(3-吗啡啉丙氧基)喹喔啉-2(1H)-酮类化合物，
其中，R表示不同取代的芳基烷基。
2.根据权利要求1的化合物，其特征在于R表示4-甲氧基苯乙基、苯乙基、4-甲基苯乙基、
3-氯-4-氟苄基、4-氟苄基、3-腈基苄基、2-(4-氟苯氧基)乙基、4-氟苯乙基、3-氟苯乙基、4-
氯苯乙基、3-甲基苯乙基、4-(三氟甲基)苯乙基、2-苯氧基乙基或3-甲氧基苯乙基。
3.权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)冰浴条件下将原料胡椒环加入到浓硝酸中，反应3小时，得到式(II)表示的化合物5-
硝基苯[d][1,3]二氧杂环戊烷，
(2)冰浴条件下将式(II)化合物加入到发烟硝酸和浓硝酸中，反应3小时，得到式(III)表示
的化合物5,6-二硝基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷，
(3)将式(III)化合物溶于乙醇中，加入甲醇钠和三乙胺，加热回流2小时，得到式(IV)
表示的化合物2-甲氧基-4,5-二硝基苯酚，
(4)将式(IV)化合物和4-(3-氯丙基)吗啡啉溶于乙腈中，加入碳酸钾和催化量的碘化钾，
加热回流5小时，得到式(V)表示的化合物4-(3-(2-甲氧基-4,5-二硝基苯氧基)...
【专利技术属性】
技术研发人员：胡利明，韩笑，覃雪梅，郑玉艳，曾程初，
申请(专利权)人：北京工业大学，
类型：发明
国别省市：
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