一种兰地洛尔草酸盐的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种用于制备兰地洛尔草酸盐的方法，其制备方法包括：以(2,2-二甲基-1,3-二氧环戊烷-4S-基)甲基-3-[4-(2(S),3-环氧丙基)苯基]丙酸酯（式Ⅱ化合物）和N-(2-氨基乙基)-4-吗啉甲酰胺草酸盐（式Ⅲ化合物）为原料，在合适溶剂中发生开环反应制得[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]甲基3-[4-[(2S)-2-羟基-3-[2-(吗啉-4-甲酰氨基)乙基氨基]丙氧基]苯基]丙酸酯草酸盐（式Ⅰ化合物）。本发明专利技术的合成工艺反应条件温和、操作简单、成本低廉、产物收率高、质量好等优点，适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物化学
，涉及一种兰地洛尔草酸盐的制备工艺，该化合物为制备盐酸兰地洛尔的重要中间产品。
技术介绍
手术时，由于气管内插管及拔管、切开皮肤以及手术操作等对身体的各种刺激，弓丨起交感神经兴奋，释放出过剩的儿茶酚胺，使心博数增加，易引发心动过速性心律失常。特别是伴有缺血性心脏疾病及高血压的患者，仅 仅由于心博数增加就会增强心脏的负荷，从而引起冠状动脉等缺血。因此，麻醉手术，特别是患者有缺血性心脏病或高血压的患者进行麻醉手术时，存在很大的风险。据文献报道，即使在欧美等医疗设施及技术先进的国家，上述事故的发生率可达7%以上。我国人口众多，每年平均要进行千万次的大型麻醉手术，而由于麻醉手术时易引发的心律失常是一种发生突然的可危及病人生命的紧急事件，要求治疗该病的急救药物应具有给药方便、起效快、半衰期短的特点。目前国内临床广泛使用的此类药物是超短效β !受体阻滞剂一一盐酸艾司洛尔。盐酸兰地洛尔是在盐酸艾司洛尔基础上进行结构改进而获得的新化合物，与盐酸艾司洛尔比较，具有以下优势:①心脏选择性更高:体外研究显示，盐酸兰地洛尔的β I/β 2值为255，艾司洛尔为33，心脏选择性约为艾司洛尔的8倍；②起效更迅速:实验表明，静脉注射3mg/kg剂量的盐酸兰地洛尔在30秒内可产生减缓心率作用，而5mg/kg的艾司洛尔在2分钟内才能起效作用时间更短:盐酸兰地洛尔减缓心率作用的持续时间为4分钟左右，而艾司洛尔约为9分钟；④副作用更小:资料显示，艾司洛尔的不良反应主要为低血压，注射时低血压发生率为63%，停止用药后持续低血压发生率为80%。而盐酸兰地洛尔不良反应发生率为15.6%，低血压的发生率为11.7%，较艾司洛尔更为安全。无论是从疗效还是安全性来说，盐酸兰地洛尔均比艾司洛尔更具优势，完全可作为艾司洛尔的换代产品。盐酸兰地洛尔是由日本小野公司(Ono)研制开发的新一代超短效β i受体阻滞剂，主要用于手术时发生心动过速性心律失常(包括心房纤颤、心房扑动、窦性心动过速)的紧急治疗。2006年10月新增加用于治疗手术后心律不齐的适应症。与同类药品相比，盐酸兰地洛尔具有起效更快，作用时间更短，副作用更小的特点，是手术中和术后控制心律失常的理想药物。目前文献报道的兰地洛尔草酸盐的合成路线，主要有两条合成路线:一条是由日本小野公司发表的合成盐酸兰地洛尔的专利合成路线(JP5306281A)，该合成路线中用到的两个重要原料S-( + )-2，2- 二甲基-1，3- 二氧五环-4-基甲基对甲苯磺酸酯和(2S)-( + )-2，3-环氧丙基对硝基苯磺酸酯，价格昂贵，且国内无供应，无法产业化生产；第二条是专利US5013734A报道的合成路线，以便宜易得的S-3-氯-1，2-丙二醇和R-环氧氯丙烷为主要原料，工艺条件温和，合成路线较短，所用到的原料与试剂易得，但不仅目标产物需采用柱层析纯化，而且各步中间体均需柱层析纯化，操作繁琐，总收率低，不利于工业化生产。中国专利申请(一种盐酸兰地洛尔的合成方法，CN101012217A)公开了另外一条合成路线。该专利以s- (+)-环氧氯丙烷为起始原料，其目标产物也需采用柱层析纯化，操作繁琐，也不利于工业化生产。以上专利及相关文献报道中，均采用异丙醇/水为溶剂，而目标物在碱性环境中，极易与醇发生酯交换或醇解，造成产品收率低，质量差，难以用于药物注射制剂。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种操作简单、成本低廉且适宜工业化生产的兰地洛尔草酸盐合成路线。具体地说，本专利技术提供了一种兰地洛尔草酸盐(结构式如下的化合物I)即[(4S) -2，2- 二甲基-1，3- 二氧戊环-4-基]甲基 3- [4- [ (2S) -2-羟基-3- [2-(吗啉-4-甲酰氨基)乙基氨基]丙氧基]苯基]丙酸酯草酸盐的制备方法:本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种兰地洛尔草酸盐(结构式如下的化合物I)即[(4S)‑2,2‑二甲基‑1,3‑二氧戊环‑4‑基]甲基3‑[4‑[(2S)‑2‑羟基‑3‑[2‑(吗啉‑4‑甲酰氨基)乙基氨基]丙氧基]苯基]丙酸酯草酸盐的制备方法：其包括以下步骤：（1）在水溶性非质子有机溶剂、或水溶性非质子有机溶剂与水的混合物中，碱金属氢氧化物或碱金属碳酸盐的作用下，结构式如下的化合物II和Ⅲ发生开环反应；（2）将步骤（1）开环反应得到化合物与草酸成盐，得到化合物Ⅰ。。

【技术特征摘要】
1.一种兰地洛尔草酸盐(结构式如下的化合物I)即[(4S)-2，2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]甲基3-[4-[(2S)-2-羟基-3-[2-(吗啉-4-甲酰氨基)乙基氨基]丙氧基]苯基]丙酸酯草酸盐的制备方法: 2.根据权利要求1所述的化合物I的制备方法，其中，所述的碱金属氢氧化物为氢氧化钠，氢氧化钾，或氢氧化锂；所述碱金属碳酸盐为碳酸钾，碳酸锂，碳酸钠，或碳酸铯；更优选地，是氢氧化钠。3.根据权利要求1所述的化合物I的制备方法，其中，步骤(1)中所述水溶性非质子有机溶剂选自二甲亚砜，N, N- 二甲基甲酰胺，或N，N- 二甲基乙酰胺；水溶性非质子有机溶剂与水的混合物为二甲亚砜/水，N, N- 二甲基甲酰胺/水，或N，N- 二甲基乙酰胺/水；更优选地，是N，N- 二甲基甲酰胺/水。4.根据权利要求1所述的化合物I的制备方法，其中，步骤(2)进一步包括将得到化合物I进行结晶，并且结晶所用的溶剂为单一溶剂或混合溶剂，包括以下一种或多种溶剂:丙酮、甲基异丁酮、乙醇、正丙醇、异丙醇、N，N-二甲基甲酰胺，乙腈，异丙醚，四氢呋喃，更优选的是乙醇。5.根据权利要求1所述的化合...

【专利技术属性】
技术研发人员：邓祥林，陈磊，肖玉梅，罗礼平，王晓琳，吴晶，张竞，李宏伟，黄超民，谭瑶，余佳，
申请(专利权)人：重庆植恩药业有限公司，
类型：发明
国别省市：重庆;85