一种伏格列波糖的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种用于伏格列波糖的制备方法，该制备方法包括：以四苄基伏格列波糖为原料，在卤化硼的存在下，在非质子类溶剂中反应，反应完成后，加入碱性物质析晶、抽滤，重结晶，得到高纯度、高收率的伏格列波糖。本发明专利技术整个合成工艺，具有原材料成本极为低廉、反应时间短、产物收率高质量好等优点，适合工业化生产。

A preparation method of voglibose

【技术实现步骤摘要】
一种伏格列波糖的制备方法
本专利技术属于药物合成
，涉及一种伏格列波糖5-(1,3-二羟基丙烷-2-基氨基)-1-(羟甲基)-1,2,3,4-环己四醇的制备工艺。
技术介绍
伏格列波糖片由日本武田公司研制成功，于1994年首次在日本上市，商品名为Basen(倍欣)。伏格列波糖用于改善糖尿病饭后高血糖，本品只适用于患者接受饮食疗法、运动疗法没有得到明显效果时，或者患者除饮食疗法、运动疗法外还用口服降血糖药物或胰岛素制剂而没有得到明显效果时。禁忌使用于严重酮症、糖尿病昏迷或昏迷前的患者，严重感染、手术前后、严重创伤的患者。其疗效确切，副作用低，具有良好的市场前景。目前，由以四苄基伏格列波糖生成伏格列波糖制备方法主要有以下报道。分别为JP2007277238、WO2005049547A1、CN101279925B报道。上述专利的方法均采用以四苄基伏格列波糖为原料，钯碳为催化剂，在酸性条件下，在质子类溶剂中，以氢气为还原剂，生成伏格列波糖。反应式如下：上述方法使用了钯，钯价格昂贵，毒性大，容易造成重金属污染，同时使用易燃易爆的氢气，安全风险高，不利于工业化生产。
技术实现思路
本专利技术人在伏格列波糖合成试验的过程中，发现采用在卤化硼存在下，在非质子性溶剂中，在15~30℃温度范围内，以化合物I为原料，反应得到目标化合物II。本专利技术较专利JP2007277238、WO2005049547A1、CN101279925B而言，减少了有毒及昂贵试剂的使用，消除了使用氢气的安全风险，同时极大降低了原材料成本，环境友好，更适宜工业化生产。本专利技术的目的是提供一种用制备于伏格列波糖的新方法，该方法对有毒昂贵重金属钯进行替代，大幅降低了原材料成本；同时避免了重金属污染，降低了产品质量风险；同时不再使用易燃易爆的氢气，降低了生产过程中的安全风险，同时也有利于提高产品质量，减少杂质产生，更适宜工业化生产。本专利技术所涉及的反应，可以用如下方程式所表述：具体而言，本专利技术提供了一种用于制备伏格列波糖（即化合物Ⅱ）的新方法，其包括以下步骤：化合物Ⅰ化合物Ⅱa.在卤化硼的存在下，在非质子类溶剂中，化合物Ⅰ为原料，经反应得到目标化合物Ⅱ的反应液；b.将步骤a得到的反应液碱化、析晶、过滤，重结晶后得到化合物Ⅱ。在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的一种用于制备伏格列波糖（即化合物Ⅱ）的新方法，其中，所述的卤化硼为三溴化硼、或三氟化硼乙醚。在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的一种用于制备伏格列波糖（即化合物Ⅱ）的新方法，其中，所述卤化硼与化合物I摩尔比为1.0~7.0:1，优选地为4.5~5.0:1。在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的一种用于制备伏格列波糖（即化合物Ⅱ）的新方法，其中，所非质子类溶剂为乙腈、乙酸乙酯、二甲酰胺、二氯甲烷、异丙醚、甲苯和四氢呋喃中一种或多种。在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的一种用于制备伏格列波糖（即化合物Ⅱ）的新方法，其中，所非质子类溶剂与化合物Ⅰ的体积质量比（ml:mg）为5~20:1，优选地8~15:1。在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的一种用于制备伏格列波糖（即化合物Ⅱ）的新方法，其中，步骤a所述反应的温度为10℃~40℃，优选地15℃~30℃。在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的一种用于制备伏格列波糖（即化合物Ⅱ）的新方法，其中，所述碱化用试剂为二异丙胺、三乙胺、二异丙基乙胺和三甲胺中的一种或多种。在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的一种用于制备伏格列波糖（即化合物Ⅱ）的新方法，其中，所述碱化用试剂与化合物I的摩尔比为5.0~10.0:1，优选地为6.0~8.0:1。在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的一种用于制备伏格列波糖（即化合物Ⅱ）的新方法，其中，所述重结晶用溶剂为C1-C3烷醇与水的混合溶剂，这里，所述C1-C3烷醇为甲醇、乙醇、正丙醇、或异丙醇；这里，所述C1-C3烷醇与水的混合溶剂的体积比为70~99:1，优选地，为85~95:1，更优选地为90:1；特别优选地，为90体积%乙醇水溶液、90体积%甲醇水溶液、或90体积%异丙醇水溶液。在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的一种用于制备伏格列波糖（即化合物Ⅱ）的新方法，其中，所述重结晶用溶剂与化合物Ⅰ的体积质量比为（ml:mg）为3.0~10.0:1，优选地6~10:1。本专利技术的有益结果在于：本专利技术提供的伏格列波糖的制备方法，减少了有毒及昂贵试剂的使用，降低了生产过程中的安全风险和产品质量风险，极大降低了原材料成本，同时提高了产品质量，较传统的钯碳脱苄所的产品质量更优，更适宜工业化生产。具体实施方式下面通过本专利技术实施例进行具体描述本专利技术的实施方案。实施例1伏格列波糖（化合物Ⅱ）的制备将100g四苄基伏格列波糖投入到3L三口瓶中，加入1000ml二氯甲烷溶解，控温15~30℃，滴加180g三溴化硼，滴毕，反应60~90min，反应完成后，控温15~30℃，缓慢滴加三乙胺96.7g，滴毕，降温至0~5℃，抽滤，向滤饼中加入400ml90%异丙醇加热至80~86℃溶清后，自然降温至室温，抽滤，40℃减压干燥得到33g白色固体。收率：77.6%，纯度99.939%，炽灼残渣0.08%。高效液相检测条件结果：<峰表>检测器AEx：350nm,Em：430峰号保留时间面积高度面积%理论塔板数（USP）拖尾因子分离度（USP）19.57313440150240.05728301.106214.500102922630.00424081.5295.178320.923237619808613834999.939965951.1635.807总计2377645026143635100.000实施例2伏格列波糖（化合物Ⅱ）的制备取100g四苄基伏格列波糖投入到3L三口瓶，加入1200ml四氢呋喃，开起搅拌溶解后，控温至15~30℃，滴加三氟化硼乙醚104g，滴毕，反应完全后，控温15~30℃，滴入二异丙胺105g，降温至0~5℃，抽滤，向滤饼中加入90%乙醇450ml，加热至78~85℃，保温搅拌30~40min，降温至0~5℃，抽滤，40℃减压干燥滤饼，得到35.3g白色固体，纯度99.930%，收率82.86%。高效液相检测条件结果：<峰表>检测器AEx：350nm,Em：430峰号保留时间面积高度面积%理论塔板数（USP）拖尾因子分离度（USP）19.57616633961760.06528141.103214.562115122930.00526581.3615.384320.944254269652650953199.93064611.1715.877总计2544475046516000100.000实施例3伏格列波糖（化合物Ⅱ）的制备取100g四苄基伏格列波糖投入到2L氢化釜，加入600ml四氢呋喃，600ml甲醇，10g5%钯碳，加氢气至压力达6-8kg，开起搅拌，控温至15~30℃反应24小时，反应完全后，控温15~30℃，滴入二异丙胺105g，降温至0~5℃，抽滤，向滤饼中加入90%乙醇450ml，加热至78~85℃，保温搅拌30~40min，降温至0~5℃，抽滤，40℃减压干燥滤饼，得到34.0g白色固体，纯度99.4%，收率79.本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于制备伏格列波糖的方法，其包括以下步骤：

【技术特征摘要】
1.一种用于制备伏格列波糖的方法，其包括以下步骤：化合物Ⅰ化合物Ⅱa.在卤化硼的存在下，在非质子类溶剂中，以如下化合物Ⅰ为原料，经反应得到目标化合物Ⅱ的反应液；b.将步骤a得到的反应液碱化、析晶、过滤，重结晶后得到化合物Ⅱ。2.如权利要求1所述的用于制备伏格列波糖的方法，其中，所述的卤化硼为三溴化硼、三氟化硼乙醚。3.如权利要求1或2所述用于制备伏格列波糖的方法，其中，所述卤化硼与化合物I摩尔比为1.0~7.0:1，优选地为4.5~5.0:1。4.如权利要求1所述用于制备伏格列波糖的方法，其中，所非质子类溶剂为乙腈、乙酸乙酯、二甲酰胺、二氯甲烷、异丙醚、甲苯和四氢呋喃中一种或多种。5.如权利要求1或4所述用于制备伏格列波糖的方法，其中，所非质子类溶剂与化合物Ⅰ的体积质量比（ml:mg）为5~20:1，优选地8~15:1。6.如权利要求1所述用于制备伏格列波糖的方法，其中，步骤a所述反应的温度...

【专利技术属性】
技术研发人员：邓祥林，代毅，卢冲，仝佳琪，李大明，黄超民，谢乔，何艳，匡敏，
申请(专利权)人：重庆植恩药业有限公司，
类型：发明
国别省市：重庆,50