一种托特罗定及其对映体的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种托特罗定及其对映体的合成方法，属于化学合成领域。本发明专利技术以肉桂醛为原料，在铑催化剂的作用下，与(2‑羟基‑5‑甲基苯基)硼酸发生不对称芳基化反应，得到的半缩醛中间体无需纯化，直接进行还原胺化反应即可得到高光学纯的托特罗定。以2‑羟基‑5‑甲基肉桂醛和苯硼酸为起始原料，使用相同的合成方法和操作步骤，即可制备高光学纯的托特罗定对映体。本发明专利技术报道的方法具有路线简短、总收率高和立体选择性好等特点，合成的两种构型产物的ee值均大于99%。

A synthetic method of tolterodine and its enantiomers

【技术实现步骤摘要】
一种托特罗定及其对映体的合成方法
本专利技术属于化学合成领域，具体涉及一种托特罗定及其对映体的合成方法。
技术介绍
托特罗定(Tolterodine)为竞争性的M胆碱受体阻滞剂，适用于因膀胱过度兴奋引起的尿频、尿急或紧迫性尿失禁症状的治疗。托特罗定的化学名称为(R)-2-[3-(二异丙胺基)-1-苯丙基]-4-甲基苯酚，英文名称是(R)-N,N-diisopropyl-3-(2-hydroxy-5-methyl-phenyl)-3-phenylpropanamine，分子式为C22H31NO，CAS登记号124937-51-5，结构式如I所示。其对映体的结构式如II所示。托特罗定及其对映体的早期合成依赖于手性拆分的方法，如专利WO2007147547A1公开的合成方法如下：该方法以肉桂基氯为原料，经三步反应得到消旋体，最后经L-酒石酸拆分得到单一对映异构体。手性拆分需要大量的拆分试剂，原子经济性差，且操作繁琐。为实现托特罗定及其对映体的不对称合成，近年来，研究人员开发了一系列不对称催化合成的方法，如J.Org.Chem.,2007,72:6056-6059报道了不对称合成化合物II的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种托特罗定及其对映体的合成方法，其特征在于，按如下步骤实现：

【技术特征摘要】
1.一种托特罗定及其对映体的合成方法，其特征在于，按如下步骤实现：(1)依次将肉桂醛、(2-羟基-5-甲基苯基)硼酸、铑催化剂和碱加入Schlenk管中，在氮气保护下加入第一种溶剂，20～100℃下搅拌反应5～20h；随后将反应溶液倒入柱层析中，并用乙酸乙酯冲洗；将溶液减压蒸除，并加入第二种反应溶剂，搅拌下加入二异丙基乙胺、氰基硼氢化钠和四异丙氧基钛，加毕，20～80℃继续反应4～15h；去除反应液，固体残渣经柱层析纯化，得到化合物I；(2)以2-羟基-5-甲基肉桂醛和苯硼酸、铑催化剂和碱加入Schlenk管中，在氮气保护下加入第一种溶剂，20～100℃下搅拌反应5～20h；随后将反应溶液倒入硅胶柱中，并用乙酸乙酯冲洗；将溶液减压蒸除，并加入第二种反应溶剂，搅拌下加入二异丙基乙胺、氰基硼氢化钠和四异丙氧基钛，加毕，20～80℃继续反应4～15h；去除反应液，固体残渣经柱层析纯化，得到化合物II。2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的第一种溶剂为水、甲醇、乙醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲基叔丁基醚和甲苯中的一种或几种；所使用的碱为三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钠及叔丁醇钾中的一种或几种。3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的第一种溶剂为乙醇和水的混合溶液，其中乙醇和水...

【专利技术属性】
技术研发人员：窦晓巍，姚健，朱皖江，邢峻豪，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：江苏,32