非对映选择性合成核苷的方法中所使用的中间产物的制备方法技术

本发明专利技术涉及高度非对映选择性地生产具有高旋光纯度的顺式－核苷及其类似物和衍生物的方法以及用于该方法中的中间体。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及非对映选择性制备旋光顺式核苷以及核苷类似物和衍生物的方法，其中可以高旋光纯度并可立构控制合成要求顺式核苷或核苷类似物或衍生物的给定对映体。本专利技术还涉及可用于本专利技术方法的新中间体。核苷及其类似物和衍生物是重要的一类治疗药剂，如大量核苷对逆病毒，如人免疫缺陷病毒(HIV)，乙型肝炎病毒(HBV)和人T-淋巴病毒(HTLV)具有抗病毒活性(PCT public-ation WO 89/04662和European Patent Publication 0349242A2)。核苷中3′-叠氮基-3′-脱氧胸苷(AZT)，2′，3′-二脱氧胞苷(DDC)，2-羟甲基-5-(胞嘧啶-1′-基)-1，3-氧硫杂环戊烷和2-羟甲基-4-(鸟嘌呤-9′-基)-1，3-二氧杂环戊烷具有抗病毒活性(European Patent Publication 0382526A2和European Patent Publication 0377713A2)。大多数核苷和核苷类似物和衍生物中含至少2个手性中心(式(A)中示为*)并以两对旋光异构体存在(即顺式构型2个和反式构型2个)。但一般只有顺式异构体具有有效的生物活性。 不过相同顺式核苷的不同对映体具有不同的抗病毒活性，可见于M.M.Mansuri et al.，“Preparation of The Geomet-ric I somers of DDC，DDA，D4C and D4T AsPotential Anti-HIV Agents”，Bioorg.Med.Chem.Lett.，1(1)，pp.65-68(1991)，因此用通常的手段比较经济地立构选择性合成生物活性顺式核苷对映体是一项重要的目标。大多数制备旋光核苷及其类似物和衍生物的已知方法均是改性天然(即旋光)核苷，其中采用还原法，如脱氧或自由基引发还原而变换碱基或变换糖，可见于C.K.Chu et al.，“GeneralSynthesis of 2′，3′-Dideoxynucleosides And 2′，3′-Didehydro-2′，3′Dideoxynucleosides”，J.Org.Chem.，54，pp.2217-2225(1989)。这些转化法需要多步骤，包括引入保护基和脱保护基并且常常是收率低，而且其中以初始核苷的旋光性开始并一直保持，因此这些方法制成的核苷仅限于天然核苷对映体的特定类似物。另外这些方法要求获得天然核苷，这通常又是昂贵的原料。其它制备旋光核苷的已知方法仅限于向碱基加糖的糖基化法，其中得到的肯定是顺式和反式异构体的异头混合物，这要求进行烦琐的分离并且导致所需生物活性顺式核苷的收率低。而改进的旨在只产出顺式核苷的糖基化法要求将2′-或3′-取代基加到糖中，其中因2′-或3′-取代基仅用于控制一种构型(2′-或3′-取代基对4′-取代基呈反式构型时)的顺式核苷合成，所以需要多步骤才能将旋取代基引入适当构型中，而且糖基化后必须除去2′-或3′-取代基，这又要求增加步骤，可见于L.Wilson和D.Liotta，“A Genenal Method F orControlling Stereochemistry In The Synthesis of2′-Deoeyribose Necleosides”，Tetrahedron Lett.，31，pp.1815-1818(1990)。此外，为获得旋光纯核苷产品，初始糖必须是旋光纯的，这又要求一系列耗时的合成和提纯步骤。本专利技术即可克服现有技术的这些困难和缺陷，其中提出式(I)旋光顺式核苷(1，3-氧硫杂环戊烷，2，4-二氧戊环和1，3-二硫戊环)或核苷类似物和衍生物制备方法 其中W为S，S＝O，SO2或O；X为S，S＝O，SO2或O；R1为氢或酰基；和R2为嘌呤或嘧啶碱基或其类似物或衍生物。本专利技术方法包括用式(IIa)或(IIb)中间产物使要求嘌呤或嘧啶碱或其类似物或衍生物糖基化步骤 其中R3为取代羰基或羰基衍生物，而L为离去基。糖基化用式(III)路易斯酸完成 其中R5，R6，R7和R8定义如下，所得中间产物还原而得式(I)核苷或核苷类似物或衍生物。本专利技术方法优点是不用昂贵的原料，烦琐的加保护基和脱保护基或加入并去除2′-或3′-取代基的步骤即可制成式(I)核苷(或其类似物或衍生物)，而且收率高，纯度高和旋光特异性高，并且通过-选取适当原料还可容易地控制核苷的立体异构构型。以构型和非对映选择性方式制备旋光化合物的本专利技术方法中，采用以下定义R2为嘌呤或嘧啶碱基或其类似物或衍生物。嘌呤或嘧啶碱为天然核苷中发现的，其类似物为与该天然碱类似的碱，表现在其结构类似于该天然碱(原子种类及其排序)，但又具有其它性能或缺乏天然碱的某些功能，其中包括氮原子取代CH基所得类似物，如5-氮嘧啶(如5-氮胞嘧啶)或相反(如7-脱氮嘌呤，如7-脱氮腺嘌呤或7-脱氮鸟嘌呤)或两者(如7-脱氮-8-氮嘌呤)，而这些碱或类似物的衍生物指加环取代基，脱环取代基或用本专业已知的常见取代基，如卤素，羟基，氨基，C1-6烷基改性的碱，总之，这些嘌呤或嘧淀碱，其类似物和衍生物是本专业人员众所周知的。“核苷类似物或衍生物”指1，3-氧硫杂环戊烷，2，4-二氧戊环或1，3-二硫戊环，已以下述方法之一或其组合加以改性碱改性，如加取代基(如5-氟胞嘧啶)或用等排基取代一个基(如7-脱氮腺嘌呤)；糖改性，如用任何基团，包括氢取代C-2和C-3羟基(如2′，3′-二脱氧核苷)；变换糖基与碱基的位置(如糖中N-位常连的嘧啶碱基可例如连在N-3或C-6位并且常连在N-9位的嘌呤可例如连在N-7位)；变换碱基与糖基的位置(如碱基可连在糖中C-2位，如异DDA)或变换糖-碱连接方式的构型(如顺式或反式构型)。R3为氢，羟基，三烷基甲硅烷基，三烷基甲硅烷氧基，C1-30烷基，C7-30芳烷基，C1-30烷氧基，C1-30胺(伯，仲或叔)，C1-30硫羟，C6-20芳基，C1-20烯基，C1-20炔基取代的羰基；C1-6烷基或C6-20芳基取代的1，2-二羰基，如CH3 C1-6烷基或C6-20芳基取代的酸酐，如CH3- 氮上用氢，C1-20烷基或C1-10烷氧基或C1-10二烷基氨基或碳上用氢，C1-20烷基或C1-20烷氧基取代的偶氮甲碱；用羟基，C1-20烷氧基或C1-20硫羟取代的硫代羰基(C＝S)；羰基的同系物，如 硫代羰基的同系物，如- 或偶氮甲碱的同系物，如 优选取代羰基/羰基衍生物为烷氧羰基，如甲氧羰基，乙氧羰基，异丙氧羰基，叔丁氧羰基和氧羰基；羧基，二乙基碳化二亚胺；吡咯烷酰胺；甲基酮和苯基酮，更优选取代羰基/羰基衍生物为酯和羧基，最优选为酯。R4为手性辅助基，用以标明了外消旋混合物化学解析所用非对称分子，其中可有一个手性中心，如甲基苄基胺，或几个手性中心，如醇。手性辅助剂的目的是，一旦引入原料，就可简单分离所得非对映混合物，可见于例如J.Jacques et al.，Enantiom-ers，Racemates And Resolutions，pp.251-369，John Wiley & Sons，New York(1981)。优选的本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备式（Ⅳ）中间产物的方法 ＊＊＊ （Ⅳ） 其中Ｗ为Ｓ，Ｓ＝Ｏ，ＳＯ↓［２］或Ｏ； Ｘ为Ｓ，Ｓ＝Ｏ，ＳＯ↓［２］或Ｏ； Ｒ↓［３］为被氢，羟基，三烷基甲硅烷基，三烷基甲硅烷氧基，Ｃ↓［１－３０］烷基，Ｃ↓［７－３０］芳烷基，Ｃ↓［１－３０］烷氧基，Ｃ↓［１－３０］伯、仲或叔胺，Ｃ↓［１－３０］硫羟，Ｃ↓［６－２０］芳基，Ｃ↓［１－２０］烯基，Ｃ↓［１－２０］炔基取代的羰基；被Ｃ↓［１－６］烷基或Ｃ↓［６－２０］芳基取代的１，２－二羰基，如ＣＨ↓［３］－＊；Ｃ↓［１－６］烷基或Ｃ↓［６－２０］芳基取代的酸酐，如ＣＨ↓［３］－＊－Ｏ－＊－；氮上用氢，Ｃ↓［１－２０］烷基或Ｃ↓［１－１０］烷氧基或Ｃ↓［１－１０］二烷基氨基或碳上用氢，Ｃ↓［１－２０］烷基或Ｃ↓［１－２０］烷氧基取代的偶氮甲碱；用羟基，Ｃ↓［１－２０］烷氧基或Ｃ↓［１－２０］硫羟取代的硫代羰基（Ｃ＝Ｓ）；羰基的同系物，如－＊ＣＨ↓［２］－；硫代羰基的同系物，如－＊ＣＨ↓［２］－或偶氮甲碱的同系物，如－＊ＣＨ↓［２］－； 它包括将巯基乙醛单体与二羟乙酸反应以产生羧基化中间产物的步骤，和（２）根据需要衍生羧基化中间产物的羧基。...

【技术特征摘要】
US 1991-5-21 7033791.制备式(IV)中间产物的方法其中W为S，S＝O，SO2或O；X为S，S＝O，SO2或O；R3为被氢，羟基，三烷基甲硅烷基，三烷基甲硅烷氧基，C1 -30烷基，C7-30芳烷基，C1-30烷氧基，C1-30伯、仲或叔胺，C1-30硫羟，C6 20芳基，C1-20烯基，C1-20炔基取代的羰基；被C1-6烷基或C6-20芳基取代的1，2-二羰基，如CH3-C1-6烷基或C6-20...

【专利技术属性】
技术研发人员：T曼素尔，H金，AHL蔡，
申请(专利权)人：生物化学药物有限公司，
类型：发明
国别省市：CA[加拿大]