稠合的杂环化合物、它们的制备及用途制造技术

＊＊＊ 具有出色酰基－ＣｏＡ：胆固醇酰基转移酶抑制作用和胆固醇降低活性的上式表示的新化合物或其盐，它们的制备方法及医药学用途。 其中环Ａ、环Ｂ和环Ｃ各自表示任意取代的苯环；Ｘ表示－ＮＲ－，其中Ｒ表示氢原子或任意取代的烃基，－Ｏ－或－Ｓ－；Ｙ表示－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－，其中ｎ为１或２，或－ＮＨ－；和Ｒ↑［ａ］表示氢原子或任意取代的烃基，条件是环Ｃ未取代或仅在对位取代，环Ｂ至少在邻位有取代。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及具有出色酰基-CoA胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制作用及胆固醇降低活性的新的稠合杂环化合物。其中含苯基和-Y-CONH-ph(ph表示苯基)，而Y表示(CH2)n-(n表示1或2)或-NH-的化合物，在其5-元杂环及苯环组成的稠环的杂环部分可互相邻接取代，这是已知的。例如，(1)下式表示的化合物 在Journal of Indian Chemical Society，33，pp 339-345(1956)中公开。(2)下式表示的化合物 在Journal of Indian Chemical Society，53，pp 295-299(1976)中公开(3)下式表示的化合物 其中R表示氯原子或甲氧基在Chemical Abstract，117，48431c中公开，和(4)下式表示的化合物 其中R0、R′和R″各自表示 表1中，H表示氢原子，Me表示甲基，MeO表示甲氧基，iso-pr表示异丙基，和Cl表示氯原子，在Farmaco，Edizione Scientifica，34，pp 507-517(1979)中公开。除去上述化合物，具有-A-CH2 N -CONH-(A是键或低级亚烷基)而非-Y-CONH和H，在-Y-CONH-ph部分任意被烷基或环烷基取代而非被苯基取代的化合物可由下式表示 各自地，其中R1＝任意被卤素、NO2、NH2、或低级烷氨基、烷氧基或酰氨基取代的芳基;R2＝H、烷基、环烷基或任意被环(低级)烷基、环(低级)链烯基、杂环基或芳基(任意被取代)取代的低级烷基;R3＝H，低级烷基或芳基(任意被卤素、NO2、NH2或低级烷氨基取代);R4＝H，卤素、低级烷基或烷氧基或芳基(任意被卤素取代);R5＝H、卤素、低级烷基或芳基;和A＝单键或低级亚烷基;X＝O，S或NH;条件是当R2是环烷基时，那么R3是芳基或R4是卤素、低级烷氧基或芳基，在EP-512570-A1(公开日1992.11.11)中公开。在这些已知的参考文献中，(3)提到了化合物的抗微生物作用，(1)、(2)和(4)只提到了化合物的合成和物理-化学性质，但并未提到它的作用。关于这些化合物，迄今为止尚无它们是否具有ACAT抑制作用，也就是一种降低血中胆固醇水平的作用或动脉硬化的治疗作用的报道。另一方面，EP-512570-A1参考文献公开了化合物(a)具有ACAT抑制作用和化合物(b)可作为制备化合物(a)的中间体。背景如上所述，需要发展一种化合物具有出色的ACAT抑制活性，在哺乳动物中抑制肠道对胆固醇的吸收和动脉壁上胆固醇酯的积累，和用作高胆固醇、动脉粥样硬化和各种由它们引起的疾病(例如局部缺血性心脏病如心肌梗塞，和脑血管疾病如大脑梗死和大脑卒中)的预防和治疗剂。专利技术人对具5-元稠合环结构的化合物进行了广泛的研究。发现新的式(Ⅰ)化合物或其盐 其中环A、环B和环C各自表示任意取代的苯基X表示-NR-，其中R为氢原子或任意取代的烃基、-O-或-S-;Y表-(CH2)n-其中n是1或2，或-NH-;和Ra表示氢原子或任意取代的烃基，条件是环C未取代或仅在对位取代时，环B至少在邻位有取代，以及式(Ⅰ″)化合物，其中包括新化合物(Ⅰ)及其盐 其中环A、环B′和环C′各自表示任意取代的苯环;X表示-NR-，其中R为氢原子或任意取代的烃基，-O-或-S-;Y表示-(CH2)n-其中n为1或2，或-NH-，和Ra表示氢原子或任意取代的烃基，它们显示了意想不到的强ACAT抑制作用，并用作服用安全的胆固醇降低剂或动脉粥样硬化治疗剂。上面的化合物(Ⅰ″)或其盐可采用方法(1)或(2)制备，(1)制备化合物(Ⅰ″)或其盐的方法，该方法包括使下式表示的化合物(Ⅱ)或其盐或其活性衍生物 其中所有代号定义同前与下式表示的化合物(Ⅲ)或其盐反应 其中的代号定义同前，(2)制备下式表示的化合物(Ⅰ′)的方法 其中Y′表示-NH-，和其它代号的定义同前，该方法包括使下式表示的化合物(Ⅳ)或其盐 其中所有代号的定义同前与下式表示的化合物(Ⅴ)反应 其中代号的定义同前。上面提到的通式中，环A、环B、环B′、环C和环C′各自表示任意取代的苯环。取代基的实例包括卤原子(例如氟、氯、碘等，优选是氟、氯)，任意卤代的烷基、任意卤代的烷氧基，任意卤代的烷硫基，C1-7酰氨基(例如甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、苯甲酰氨基等)，氨基、单或双C1-4烷氨基(例如甲氨基、乙氨基、丙氨基、二甲氨基、甲乙氨基、甲丙氨基等)，C1-3酰氧基(例如甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基)，羟基、氰基、羧基等。作为上面提到的任意卤代的烷基，使用，例如C1-6直链或支链烷基或该烷基具有1-5个卤原子作为取代基(例如氟、氯、溴和碘，优选是氟和氯)，而常用，例如氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、乙基、2-溴乙基、2，2，2-三氟乙基、五氟乙基、丙基、3，3，3-三氟丙基、异丙基、2-三氟甲基乙基、丁基、4，4，4-三氟丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、5，5，5-三氟戊基、4-三氟甲基丁基、己基、6，6，6-三氟己基和5-三氟甲基戊基，其中优选，例如C1-4直链或支链烷基包括甲基、氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、乙基、2-溴乙基、2，2，2-三氟乙基、丙基、3，3，3-三氟丙基、异丙基、2-三氟甲基乙基、丁基、4，4，4-三氟丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基，或者如上所述的烷基基团，其中的1-3个卤原子可被取代。作为上面提到的任意卤代的烷氧基，使用，例如，C1-6直链或支链烷氧基或其上被1-5个前面提及的卤原子取代的烷氧基。如上所述的烷氧基，常用，例如甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基，4，4，4-三氟丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、戊氧基和己氧基，优选C1-4直链或支链烷氧基，例如甲氧基，二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基，4，4，4-三氟丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、戊氧基和己氧基，优选C1-4直链或支链烷氧基，例如甲氧基，二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基，4，4，4-三氟丁氧基和仲丁氧基，或如上所述的1-3卤原子被取代的烷氧基。作为上面提到的任意卤代的烷硫基，使用，例如，C1-6直链或支链烷硫基或其上被1-5个前面提及的卤原子取代的烷硫基。如上所述的烷硫基，常用，例如甲硫基、二氟甲硫基、三氟甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、4，4，4-三氟丁硫基、戊硫基和己硫基，优选C1-4直链或支链烷硫基，例如甲硫基、二氟甲硫基、三氟甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基和4，4，4-三氟丁硫基或如上所述的1-3个卤原子被取代的烷硫基。环A、环B、环B′、环C或环C′取代基的优选的实例包括(ⅰ)卤原子，(ⅱ)任意卤代的C1-6烷基，(ⅲ)任意卤代的C1-6烷氧基，(ⅳ)羟基、(ⅴ)氨基、(ⅵ)单或双-C1-4烷氨基或(ⅶ)C1-3酰氧基。基团(ⅰ)-(ⅶ)的具体的实例的定义如前所述。环A、环B、环B′、环C和环C′可在环的任何可能的位置上被取代，两个或多个取代基可相同或不同，而取代基本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式表示的化合物或其盐：＊＊＊其中环Ａ、环Ｂ和环Ｃ各自表示任意取代的苯环；Ｘ表示－ＮＲ－，其中Ｒ为氢原子或任意取代的烃基、－Ｏ－或－Ｓ－；Ｙ表示－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－其中ｎ是１或２，或－ＮＨ－；和Ｒ↑［ａ］表示氢原子或任意取代 的烃基，条件是环Ｃ未取代或仅在对位取代时，环Ｂ至少在邻位有取代。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：夏英昭，杉山泰雄，池浦义典，
申请(专利权)人：武田药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]