取代的磺酰胺衍生物制造技术

本发明专利技术涉及取代的磺酰胺衍生物，涉及用于制备它们的方法、涉及含有所述化合物的药物，和涉及取代的磺酰胺衍生物用于制备药物的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及取代的磺酰胺衍生物，其制备方法，含有这些化合物的药物和取代的 磺酰胺衍生物用于制备药物的用途。
技术介绍
与缓激肽2受体(B2R)的组成型表达相反，缓激肽1受体(BlR)在大多数组织中 不表达或仅微弱表达。然而，BlR的表达在各种细胞中是可以被诱导的。例如，在炎症反 应过程中，在神经细胞，以及各种周围细胞，诸如成纤维细胞、内皮细胞、粒细胞、巨噬细胞 和淋巴细胞中发生快速和显著的BlR诱导。在炎症反应过程中，因此在涉及的细胞中发生 从B2R向BlR优势(dominance)的转换。细胞因子类白细胞介素_1 (IL-I)和肿瘤坏死 因子α (TNFa)在这种BlR向上调节中占有相当大的程度(lassos等，J. Immunol. 2004, 172,1839-1847)。在用特异性配体激活后，BlR表达细胞然后自身能够分泌促炎症细胞因 子诸如 IL-6 和 IL-8 (Hayashi 等，Eur. Respir. J. 2000，16，452-458)。这导致进一步的炎 症细胞例如嗜中性粒细胞向内迁移(Pesquero等，PNAS 2000，97，8140-8145)。缓激肽BlR 系统通过这些机制可以促进疾病的慢性化(chronification)。这得到了大量动物研究的 证实(综述于 Leeb-Lundberg 等，Pharmacol. Rev. 2005，57，27-77 和 Pesquero 等，Biol. Chem. 2006，387，119-126)。在人类中，也发现了增强的BlR表达，例如在炎性肠道疾病患 者的受累组织中的肠细胞和巨噬细胞中(Stadnicki等，Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2005,289, G361-366)或在多发性硬化患者的T淋巴细胞中O^rat等， Neur-ology. 1999 ；53, 2087-2092)，或者在金黄色葡萄球菌感染过程中发现了缓激肽 B2R-B1R系统的激活(Bengtson等，Blood 2006，108，2055-206 。金黄色葡萄球菌感染是 导致诸如从皮肤痈疽到脓毒性休克的综合征的原因。基于所述的病理生理学关系，BlR拮抗剂在急性以及特别是慢性炎性疾病中的应 用中具有巨大的治疗潜力。这些包括呼吸道疾病(支气管哮喘、变态反应、COPD/慢性阻塞 性肺病、囊性纤维化等)、炎性肠道疾病(溃疡性结肠炎、CD/克罗恩氏病等)、神经学疾病 (多发性硬化、神经变性等)、皮肤炎症(特应性皮炎、银屑病、细菌感染等)和粘膜炎症(贝 切特氏病、盆腔炎、前列腺炎等)、风湿性疾病(类风湿性关节炎、骨关节炎等)、脓毒性休克 和再灌注综合征(在心肌梗塞、中风后)。此外，缓激肽(受体)系统还参与血管生成的调节(可能作为癌症和眼睛黄斑变 性中的血管生成抑制剂)，B1R敲除小鼠可以免于特别的高脂肪饮食诱导的肥胖(Pesquero 等，Biol. Chem. 2006，387，119-126)。BlR拮抗剂因此还适用于治疗肥胖。BlR拮抗剂特别适用于治疗疼痛，尤其是炎性疼痛和神经性疼痛(Calixto等， Br. J. Pharmacol. 2004，1-16)，并且这里特别适用于糖尿病性神经病变(Gabra等，Biol. Chem. 2006，387，127-143)。它们还适用于治疗偏头痛。然而在研发BlR调节剂中，存在下列问题，即人类和大鼠BlR受体差别如此巨大， 以致于许多对人类受体是良好的BlR调节剂的化合物对大鼠受体仅有弱的亲和力或没有权利要求1.通式(I)的取代的磺酰胺衍生物2.根据权利要求1的取代的磺酰胺衍生物， 其中V、w禾口 r表不0。3.根据权利要求1或2的取代的磺酰胺衍生物，其中R1表示苯基、萘基、吲哚基、 苯并呋喃基、苯并噻吩基(benzothiophenyl)(苯并噻吩基(benzothienyl))；苯并 恶唑基、苯并二唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑并 噻唑基、咔唑基、二苯并呋喃基或二苯并噻吩基(dibenzothiophenyl) ( 二苯并噻吩基 (dibenzothienyl))、苄基或2_苯乙基，优选苯基、萘基、苯并噻吩基(benzothiophenyl)、 苯并1 二唑基、噻吩基、吡啶基、咪唑并噻唑基或二苯并呋喃基。4.根据前述权利要求中一项或多项的取代的磺酰胺衍生物，其中 ρ和ο表示1，或者ρ表不1，ο表不0。5.根据前述权利要求中一项或多项的取代的磺酰胺衍生物，其中 Q表示单键，m表示0或1,禾口 η表示1或2 ；或者 Q表示-0-， m表示1或2，禾口 η表不1 ο6.根据前述权利要求中一项或多项的取代的磺酰胺衍生物，其中R4表示苯基、通过Cp3-亚烷基键合的苯基，或者2-、3_或4-吡啶基或通过CV3-亚烷 基键合的2-、3_或4-吡啶基，其中所述苯基在每种情况下可以是被F、Cl或CF3取代一次 或数次。7.根据前述权利要求中一项或多项的取代的磺酰胺衍生物，其中q表示1或2。8.根据前述权利要求中一项或多项的取代的磺酰胺衍生物，其中R5和R6互相独立地表示CV6-烷基，其是未取代或被取代一次或数次；或者R5和R6 — 起表示选自-N = CH-CH = CH-,-CH = CH-N = CH_、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-,-CH2 -CH2-CH2-CH2-CH2-或-CH2-CH2-NR9-CH2-CH2-的基团，其中 R9 表示 H 或 CV6-烷基，或者R5和R6，包括它们所键合的N原子，表示杂芳基，其中所述杂芳基选自咪唑基，特别是 IH-咪唑-1-基、三唑基，特别是1H-三唑-1-基]、四唑基、吡唑基、苯并咪唑基、吡 咯基或吲哚基，其中所有这些杂芳基在每种情况下可以是未取代或被相同或不同的基团取 代一次或数次，所述基团可以特别地选自F、Cl、Br、CF3、CH3和0CH3。9.根据前述权利要求中一项或多项的取代的磺酰胺衍生物，其中R2表示Η、(ν6-烷基、 C3_8-环烷基、8-至10-元苯并-稠合的环烷基、CH(苯基)2、芳基或杂芳基；或者R2表示通 过CV6-亚烷基、C2_6-亚烯基或C2_6-亚炔基键合的C3_6-环烷基、CH(苯基)2、芳基或杂芳基，其中基团CV6-烷基、C3_6-环烷基、C2_6_亚烷基、C2_6_亚烯基、C2-6_亚炔基、8-至10-元 苯并-稠合的环烷基、芳基和杂芳基在每种情况下可以是未取代或取代的，特别地芳基和 杂芳基可以被相同或不同的基团取代一次或数次，所述基团选自CV6-烷基、CV6-烷基-0-、 F、Cl、Br、I、CF3、0CF3、0H 禾口 SH010.根据前述权利要求中一项或多项的取代的磺酰胺衍生物，其中R3表示H、CV6-烷 基或芳基；或者表示通过Cu-亚烷基、c2_6-亚烯基或C2_6-亚炔基键合的芳基，其中基团 CV6-烷基、c3_6-环烷基、c2_6-亚烷基、C2_6-亚烯基、c2-6-亚炔基或芳基在每种情况下可以 是未取代或取代的，特别地芳基可以被相同或不同的基团取代一次或数次，所述基团选自 C1-J5本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（Ⅰ）的取代的磺酰胺衍生物　　＊＊＊　　其中　　ｍ表示０、１或２；　　ｎ表示１或２；　　ｏ表示０、１或２；　　ｐ表示０、１或２；　　ｑ表示０、１、２或３；　　ｒ表示０、１或２，条件是ｑ＋ｒ不大于３；　　ｖ表示０或１；　　ｗ表示０或１；条件是，如果ｖ表示０，则ｗ表示０；　　Ａｎ↑［－］表示卤化物阴离子；　　Ｑ表示单键、－Ｏ－或－ＣＨ↓［２］－；　　Ｒ↑［１］表示芳基或杂芳基或者表示通过Ｃ↓［１－３］－亚烷基键合的芳基或杂芳基；　　Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］如（ｉ）或（ｉｉ）所述定义：　　（ｉ）Ｒ↑［２］表示Ｈ、Ｃ↓［１－６］－烷基、Ｃ↓［３－８］－环烷基、二环８－至１２－元碳环基、ＣＨ（芳基）↓［２］、芳基或杂芳基；或者表示通过Ｃ↓［１－６］－亚烷基、Ｃ↓［２－６］－亚烯基或Ｃ↓［２－６］－亚炔基键合的Ｃ↓［３－８］－环烷基、二环８－至１２－元碳环基、ＣＨ（芳基）↓［２］、芳基或杂芳基；　　Ｒ↑［３］表示Ｈ、Ｃ↓［１－６］－烷基、芳基或杂芳基；或者表示通过Ｃ↓［１－６］－亚烷基、Ｃ↓［２－６］－亚烯基或Ｃ↓［２－６］－亚炔基键合的芳基或杂芳基；或者　　（ｉｉ）Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］与连接它们的－Ｎ－（ＣＨ－）－基团一起形成杂环，其可以与芳基或杂芳基稠合，　　其中所述杂环是饱和的或至少单不饱和的，但不是芳香性的，为４－、５－、６－或７－元，除了Ｒ２基团键合的Ｎ杂原子外，可以含有至少一种另外的选自Ｎ、ＮＲ↑［７］、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ或Ｓ（＝Ｏ）↓［２］的杂原子或杂原子基团；　　其中基团Ｒ↑［７］表示Ｈ、Ｃ↓［１－６］－烷基、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ↑［８］、Ｃ↓［３－８］－环烷基、芳基、杂芳基或通过Ｃ↓［１－３］－亚烷基键合的Ｃ↓［３－８］－环烷基、芳基或杂芳基，和Ｒ↑［８］表示Ｃ↓［１－６］－烷基、Ｃ↓［３－８］－环烷基、芳基、杂芳基或通过Ｃ↓［１－３］－亚烷基键合的Ｃ↓［３－８］－环烷基、芳基或杂芳基，　　Ｒ↑［４］表示芳基、杂芳基或通过Ｃ↓［１－６］－亚烷基键合的芳基或杂芳基；　　Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］互相独立地表示Ｈ、Ｃ↓［１－６］－烷基、Ｃ↓［３－８］－环烷基或通过Ｃ↓［１－３］－亚烷基键合的Ｃ↓［３－８］－环烷基，其中Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］不同时表示Ｈ；或者Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］一起表示取代或未取代的５－或６－元杂芳基，除了Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］键合的Ｎ原子外，其还可以含有至少一种另外的选自Ｎ、Ｏ或Ｓ的杂原子；或者Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］一起表示选自－（ＣＨ↓［２］）↓［ｄ］－或－（ＣＨ↓［２］）↓［ｅ］－Ｘ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｆ］－的基团，其中ｄ表示２、３、４、５或６，且ｅ和ｆ互相独立地表示１、２或３，条件是ｅ＋ｆ不大于５；Ｘ表示ＮＲ↑［１２］、ＣＦ↓［２］、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ或Ｓ（＝Ｏ）↓［２］，且其中Ｒ↑［１２］表示Ｈ、Ｃ↓［１－６］－烷基、Ｃ↓［３－８］－环烷基、芳基、杂芳基或通过Ｃ↓［１－３］－亚烷基键合的Ｃ↓［３－８］－环烷基、芳基或杂芳基；　　Ｒ↑［２０］表示通过Ｃ↓［１－３］－亚烷基键合的Ｃ↓［１－６］－烷基、环丙基、Ｃ↓［３－８］－环烷基、芳基或杂芳基或者＝Ｏ；条件是如果Ｒ↑［２０］表示＝Ｏ，则ｗ表示０；以及　　其中上述基团Ｃ↓［１－６］－烷基、Ｃ↓［１－６］－亚烷基、Ｃ↓［２－６］－亚烯基、Ｃ↓［２－６］－亚炔基、Ｃ↓［３－８］－环烷基、Ｃ↓［３－８］－杂环烷基、二环８－至１２－元碳环基、芳基和杂芳基在每种情况下可以是未取代或被相同或不同的基团取代一次或数次，并且上述基团Ｃ↓［１－６］－烷基、Ｃ↓［１－６］－亚烷基、Ｃ↓［２－６］－亚烯基和Ｃ↓［２－６］－亚炔基在每种情况下可以是支链或非支链的；　　所述磺酰胺衍生物为单独对映体或单独非对映体形式、外消旋体形式、对映体形式、非对映体形式、对映体和／或非对映体的混合物形式，以及在每种情况下它们的碱和／或生理学可接受的盐的形式。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：S奥贝尔贝施，M赖希，S顺克，MFM恩格尔斯，R约斯托克，T格尔曼，J德夫里，K席内，S黑斯，
申请(专利权)人：格吕伦塔尔有限公司，
类型：发明
国别省市：DE