用作肿瘤坏死因子释放抑制剂的儿茶酚二醚化合物制造技术

本发明专利技术涉及儿茶酚二醚化合物，它是肿瘤坏死因子（ＴＮＦ）抑制剂。该儿茶酚二醚化合物可用作ＴＮＦ本身的抑制剂，并可用于治疗或减缓炎性疾病，包括但不限于类风湿性关节、骨关节炎、哮喘、支气管炎、慢性阻塞性气道疾病、牛皮癣、过敏性鼻炎、皮炎和肠炎、脓毒症、败血性休克、结核病、多发性硬化和其它自体免疫疾病、移植物对宿主疾病和与艾滋病或癌症相关的恶病质。本发明专利技术还涉及利用上述化合物的药物组合物。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种抑制哺乳动物产生TNF(肿瘤坏死因子)的方法，该方法包括给该哺乳动物服用有效量的式(1)化合物(如下面所示)或其可作药用的盐，该化合物也可用于治疗或减缓炎性疾病，其中包括但不限于类风湿性关节炎、骨关节炎、哮喘、支气管炎、慢性阻塞性气道疾病、牛皮癣、过敏性鼻炎、皮炎和肠炎、脓毒症、败血性休克、结核病、多发性硬化和其它自体免疫疾病、移植物对宿主疾病和与艾滋病或癌症相关的恶病质；本专利技术也涉及其药物组合物。TNF由单核细胞/巨噬细胞产生，且具有与类风湿性关节炎(RA)和骨关节炎(OA)的发病机理相关的各种生物活性。首先，TNF可通过刺激内皮表达粘连分子(T.H.Pohlman etal.，J.Immunol.，136，pp4548-4553，1986)并释放次级向化细胞素如白细胞介素8(R.M.Strieter et al.，Science，243，pp1467-1469，1989)而促进各类白细胞的积累。其次，TNF能刺激关节内的细胞，合成和表达可诱导的环氧酶(COX2)和可诱导的NO合成酶。这些酶的产物前列腺素和NO是疼痛和炎症的重要介质。第三，并且也许是最重要的一点，TNF象IL—1一样能够激活软骨细胞，以降解其自身的细胞外基质并抑制软骨基质组分的合成，导致软骨的破坏。除了上述作用外，TNF在调节其它细胞素的产生方面也发挥了关键作用。这已在分离的RA滑液细胞的培养物中得以证实，其中TNF活性的抑制可抑制IL—1的分泌(F.M.Brennan et al.Lancet，2，pp.244-247，1989)。因此，阻止TNF的产生应防止其它下游细胞素如IL—1的合成。最后，TNF已被免疫定位在RA和OA滑膜上(M.N.Farahat et al.，Ann.Rheum.Dis，52，PP870-875，1993)。人们已认识到许多传染性疾病和自体免疫疾病均涉及到TNF(W.Fiers，FEBS Letters，1991，285，p199)。而且，已证实TNF是脓毒症和败血性休克中所见的炎性反应的主要介质(C.E.Spooneretat，Clinical lmmunotogy and lmmunopathology，1992，62，ps11)。本专利技术中所使用的化合物已在下述PCT申请中公开和要求过国际公开号No.W094/12461，国际申请号PCT/us93l10228，国际公开日为1994.6.9，国际申请日为1993.10.29。它们均已转让给本申请的受让人，在这两个申请中所公开的该化合物具有磷酸二酯酶IV型(PDEn)抑制活性。它们所公开的内容并入本文以作参考。本专利技术涉及一种在所需哺乳动物中抑制肿瘤坏死因子(TNF)产生的方法和/或治疗或减缓炎性疾病的方法，所述炎性疾病包括但不限于类风湿性并节炎、骨关节炎、哮喘、支气管炎、慢性阻塞性气道疾病、牛皮癣、过敏性鼻炎、皮炎和肠炎、脓毒症、败血性休克、结核病、多发性硬化和其它自体免疫疾病、移植物对宿主疾病和与艾滋病或癌症相关的恶病质，所述方法包括给所述哺乳动物服用有效量的选自下式(I)化合物、其外消旋—非对映体混合物和旋光异构体的化合物及其可作药用的载体 其中R1选自甲基、乙基、二氟甲基和三氟甲基；R2选自(C1—C6)烷基、在其烷氧基部分含有3—7个碳原子且在其烷基部分含有2—4个碳原子的烷氧烷基、在其烷基部分含有2—6个碳原子的苯氧烷基、(C3—C7)环烷基、(C6—C9)多环烷基、其烷基部分含有1—8个碳原子的苯基烷基、其烷基部分含有2—6个碳原子且其氨基可非限制性地被(C1—C4)烷基取代的苯基氨基烷基和二氢化茚基，其中所述烷基、苯氧烷基、环烷基、多环烷基、苯基烷基和二氢化茚基中的烷基部分可非限制性地被一个或多个氟原子、-OH或(C1—C4)烷氧基取代，且所述苯烷基、苯氧烷基和二氢化茚基中的芳基部分可非限制性地被(C1—C4)烷基、(C1—C4)烷氧基或卤素取代；A和B各自独立地选自共价键、非限制性地取代的(C1—C5)亚烷基、非限制性地取代的(C2—C5)链烯基和非限制性地取代的亚苯基，其中所述的非限制性地取代的亚烷基可被选自氧、(C1—C4)烷氧基、CO2R6和羟基的取代基单取代，所述非限制性取代的链烯基可被(C1—C4)烷氧基或CO2R6单取代，所述非限制性取代的亚苯基可被(C1—C4)烷氧基、CO2R6或羟基单取代，其中R6为氢或(C1—C4)烷基；Y选自共价建、O、NR6和S，其中R6的定义同上；Z选自下列基团 其中Q1、Q2、Q3和Q4各自独立地为N、CH，或当也与B键合时为C，条件基Q1、Q2、Q3和Q4中至少两个不为N；x选自NR4和S；e为1—3的整数；g为1—4的整数；j为1—5的整数；每一R3独立选自氢、卤素、CF3、(C1—C6)烷基、CH(R7)CO2R4、(C1—C6)烷氧基、CO2R4、CONR4R5、CONHOH、CH2NR4R5、NR4R5、硝基、羟基、CN、SO3H、其烷基部分含有1—4个碳原子的苯基烷基、SO2NR4R5、N(SO2R8)2和NHSO2R8，其中每次出现的R4选自氢、(C1—C6)烷基、被(C1—C4)烷基或卤素非限制性取代的苯基、CH(R7)CO2R6、(C3—C7)环烷基、其烷基部分含有1—4个碳原子的苯烷基及在二烷基氨基部分共有5个碳原子且烷基部分有2—5个碳原子的二烷基氨基烷基(其中R6的定义同上)；每次出现的R5独立选自氢、(C1—C6)烷基、(C3—C7)环烷基、烷基部分含有1—4个碳原子的苯烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基和噁唑基，或R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成非限制性取代的饱和或不饱和5元或6元环、含2个杂原子的6元杂环或被氟非限制性取代的喹啉环，其中所述的非限制性取代的饱和或不饱和5元或6元环可被单取代或二取代，且每一取代基独立选自含1—4个碳原子的烷基、其中R7定义同上的CO2R7、CONH2、CON(CH3)2、氧基、羟基、NH2和N(CH3)2，且所述含有两个杂原子的饱和或不饱和6元杂环具有选自O、S、NH、NCH3、NCOCH3和NCH2Ph的第二个杂原子；每次出现的R7独立选自氢和(C1—C4)烷基；且R8选自(C1—C6)烷基、(C3—C7)环烷基、苯基及烷基部分含1—4碳原子的苯烷基；条件是当R1为甲基或乙基；R2为(C7—C9)多环烷基或二氢化茚基；A、B和Y为共价键；x为N；且R3为氢时，Z不为 或 当式I化合物为下式 (其中x为CH或N，且R2的定义同式I)时，CO2H只能位于相对于儿茶酚残基键的对位；当式I化合物为下式 (其中x为CH或N，且R2和R5的定义同式I)时，酰胺只能位于对位或间位；且式I化合物不能为反—1——乙烯基苯基]—2—甲基—1H—咪唑并吡啶]。本专利技术进一步涉及一种治疗治疗或减缓哺乳动物炎性疾病，如脓毒症、败血性休克、结核病、多发性硬化的其它自体免疫疾病、移植物对宿主疾病和与艾滋病或癌症相关的恶病质的方法，该方法包括给所述哺乳动物服用有效量的选自如上定义的式(I)的化合物。因此，另一方面，本专利技术提供了一种治疗或减缓哺乳动物类风湿性关节炎、骨关节炎、哮喘、支气管炎、慢性阻塞性气道疾病、牛皮癣、过敏本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种抑制需要这种抑制的哺乳动物产生ＴＮＦ（肿瘤坏死因子）的方法，所述方法包括给所述哺乳动物服用有效量的选自下式（Ⅰ）化合物、其外消旋一非对映体混合物和旋光异构体的化合物及其可作药用的载体：＊＊＊， （Ⅰ）其中Ｒ↑［１］选自甲基、 乙基、二氟甲基和三氟甲基；Ｒ↑［２］选自（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、在其烷氧基部分含有３－７个碳原子且在其烷基部分含有２－４个碳原子的烷氧烷基、在其烷基部分含有２－６个碳原子的苯氧烷基、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］）环烷基、（Ｃ↓［６］ －Ｃ↓［９］）多环烷基、其烷基部分含有１－８个碳原子的苯基烷基、其烷基部分含有２－６个碳原子且其氨基可非限制性地被（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基取代的苯基氨基烷基和二氢化茚基，其中所述烷基、苯氧烷基、环烷基、多环烷基、苯基烷基和二氢化茚基中的烷基部分可非限制性地被一个或多个氟原子、－ＯＨ或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷氧基取代，且所述苯烷基、苯氧烷基和二氢化茚基中的芳基部分可非限制性地被（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷氧基或卤素取代；Ａ和Ｂ各自独 立地选自一共价键、非限制性地取代的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］）亚烷基、非限制性地取代的（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［５］）链烯基和非限制性地取代的亚苯基，其中所述的非限制性地取代的亚烷基可被选自氧、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷氧基、ＣＯ↓［２］Ｒ↑［６］和羟基的取代基单取代，所述非限制性取代的链烯基可被（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷氧基或ＣＯ↓［２］Ｒ↑［６］单取代，所述非限制性取代的亚苯基可被（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷氧基、ＣＯ↓［２］Ｒ↑［６］或羟基单取代，其中Ｒ↑［６］为氢或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基；Ｙ选自共价建、Ｏ、ＮＲ↑［６］和Ｓ，其中Ｒ↑［６］的定义同上；Ｚ选自下列基团：＊＊＊其中Ｑ↑［１］、Ｑ↑［２］、Ｑ↑［３］和Ｑ↑［４］各自独立地为Ｎ、ＣＨ，或当也与Ｂ键合时为Ｃ，条件是Ｑ↑［１］、Ｑ ↑［２］、Ｑ↑［３］和Ｑ↑［４］中至少两个不为Ｎ；ｘ选自ＮＲ↑［４］和Ｓ；ｅ为１－３的整数；ｇ为１－４的整数；ｊ为１－５的整数；每一Ｒ↑［３］独立选自氢、卤素、ＣＦ↓［３］、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、ＣＨ（Ｒ↑［７ ］）ＣＯ↓［２］Ｒ↑［４］、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基、ＣＯ↓［２］Ｒ↑［４］、ＣＯＮＲ↑［４］Ｒ↑［５］、ＣＯＮＨＯＨ...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：VL科汉，AJ杜普兰蒂尔，
申请(专利权)人：辉瑞大药厂，
类型：发明
国别省市：US[美国]