α1L-激动剂在治疗尿失禁中的用途制造技术

一种以α↓［１Ｌ］激动剂在制备用于治疗尿失禁特别是压抑性失禁的药物组合物的中的用途。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
α1L-激动剂在治疗尿失禁中的用途本专利技术是关于α1L-激动剂在治疗尿失禁，特别是压迫性尿失禁中的用途。妇女的压迫性尿失禁通常是由骨盆底部衰弱所引起，例如多次难产后。然而，也可归因于骨盆底部的神经病变、先天性尿道短小或有时因手术导致括约肌损伤。停经后，雌激素减少更会加速压迫性尿失禁。压迫性尿失禁一词是指突发性的尿液流失，它是由于咳嗽、挤压、喷嚏、重举等等，导致腹内压力增加而造成膀胱缓慢移动时的膀胱出口闭锁不全。意外地，发现肾上腺素能受体的α1L-亚型对尿道紧张的节制机制有重大影响。本专利技术是关于用α1L-肾上腺素能受体激动剂治疗尿失禁，特别是压迫性尿失禁，和制备用于治疗尿失禁，特别是压迫性尿失禁的药物。特别重要的是使用通式为：或的胺基咪唑啉和其药物可接受的酸加成盐。通式I中Y代表必要时经取代的苯基或萘基，或Y代表5或6员、必要时完全不饱和、必要时经取代的杂环，它含有氧、硫  或氮作为杂原子，和X代表-NH-、-CH2-、-OCH2-、-O-CHCH3-、-CH＝N  -NH-、-N＝N-或-NZ-，其中Z＝-CH2-CH＝CH2或环  丙基甲基。优选的化合物为其中X是-NH-和/或Y是必要时经取代的噻吩基、呋喃基、吡咯、四氢吡咯、吡啶基、吡嗪基、吡喃基、1，3-噻唑基、咪唑基、咪唑啉基、1，2，4-三唑基、1，2，3-三唑基、四唑基、异噻唑基、嘧-->啶基、噻唑基、噻二嗪基或哌啶基，它通过一个C原子和X基团键结。优选是用噻胺唑啉(tiamenidine)。用于此目的优选化合物是如下通式的咪唑啉，或如下通式的咪唑烷以及其药物可接受的酸加成盐，其中R1、R2、R3、R4和R5各自代表：氢、C1-6-烷基，优选是C1-4-烷基，最好是甲基，C3-6-环烷基，优选是环丙基，C1-6-烷氧基，优选是C1-4-烷氧基，最好是甲氧基，卤素，优选是氯或溴，-CF3、-OCF3或-NR6R7，其中R6代表氢、C3-6-环烷基、C1-6-烷基，优选是C1-4-烷基，最好是甲基，或C2-4-酰基，最好是乙酰基，R7代表氢、C3-6-环烷基、优选是环丙基，C1-6-烷基，优选是C1-4-烷基，最好是甲基，或C2-4-酰基，最好是乙酰基；或R6和R7共同和氮原子一起形成5-或6-员的饱和或不饱和环，它可另含至多2个选自氧、硫或氮的杂原子，而每一个另含的氮原子可被C1-4-烷基，优选是甲基取代；或R6和R7共同与氮原子一起形成苯二甲酰亚胺基；或R1和R2共同形成如下式的稠合吡唑，-->其中R8是C1-3-烷基，优选是甲基；或如下式稠合的噻二唑，其中R3、R4和R5同上文定义，而优选代表氢。式I和I′及Ib和II为同等的互变异构的结构。在每个情况下，一种结构(例如Ib)的制备就包含另一种结构(例如II)也较好的是通式Ib的咪唑啉，其中R1代表氢、乙基、甲基、氟、氯、溴或CF3，R2代表甲基、氟、氯、溴或-NR6R7，其中R6代表氢、C1-4-烷基、优选是甲基，C2-4-酰基，优选是乙酰基，而R7代表氢、C1-4-烷基，优选是甲基，C2-4-酰基，优选是乙酰基，或R6和R7共同与氮原子一起形成苯二甲酰亚胺基；R3代表氢、氟、氯、溴、C1-4-烷基，优选是甲基，NH2或环丙基；R4代表氢、C1-4-烷基，优选是甲基，氟、氯、溴或CF3；R5代表氢、C1-4-烷基，优选是乙基或甲基，氟、氯、溴或CF3；或R1和R2共同形成如下式的稠合吡唑，其中R8是甲基，-->或下式稠合噻二唑，其中R3、R4和R5如上文所定义，而优选是代表氢；特别是化合物，其中R1是氢或甲基；R2是甲基、氯、CF3、NH2或N(CH3)2；R3是氢、甲基、氯或溴；R4是氢；R5是氢、甲基、甲氧基、氯或溴。特别可使用：2-(3-二甲氨基-2-甲苯亚氨基)咪唑烷、2-(6-溴-3-二甲氨基-2-甲苯亚氨基)咪唑烷、2-(5-氨基-2-氯-4-甲苯亚氨基)咪唑烷、2-(3-氨基-2-甲苯亚氨基)咪唑烷或2-(2-氯-5-三氟甲苯亚氨基)咪唑烷。杂环基-NRR6R7的实例如下；吡咯、Δ2-吡咯啉、Δ3-吡咯啉、四氢吡咯、吡咯烷、吡咯烷酮、咪唑、咪唑啉、1，3-噻唑、哌啶、哌嗪、4-C1-4-烷基哌嗪、C1-4-烷基哌嗪、2，5-二酮哌嗪，优选是N-甲基哌嗪、吗啉、硫吗啉、苯二甲酰亚氨基或琥珀酰亚氨基。上列定义中烷基(包括它们是其它基团的成分)的实例为支链或直链的C1-6-烷基，例如，甲基、乙基、正-丙基、异丙基、异丁基、正-丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基、正-戊基、异戊基、新戊基、己基和异己基。环烷基一般代表有3至6个碳原子的饱和环烃基，它必要时可以一个卤原子或几个卤原子、羟基、烷基优选是甲基取代，取代基可以彼此相同或不同。其实例包括：环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基。有些通式Ib所定义的咪唑啉是新的。因此本专利技术也涉及新的经取代的2-苯亚氨基-咪唑烷，它在药物组合物中的用途以及其制备方法。2-(苯亚氨基)-咪唑烷，其制备和其作为药物组合物的用途是已知的，-->例如德国专利申请DE-OS-19 29 950和DE-OS-23 16 377中，它特别强调该化合物的降低血压和特性。新颖通式II的经取代的2-(苯亚氨基)咪唑烷具有惊人之药物特性且特别适用于治疗尿失禁。因此，本专利技术涉及于通式II化合物，其中R1代表氢、C1-6-烷基，优选是C1-4-烷基，最好是甲基，C3-6-环烷基，优选是环丙基、C1-6-烷氧基，优选是C1-4-烷氧基，最好是甲氧基、卤素，优选是氯或溴，-CF3或-OCF3；R2代表-NR6R7，其中R6代表氢、C3-6-环烷基、C1-6-烷基，优选是C1-4-烷基，最好  是甲基、C2-4-酰基，最好是乙酰基；R7代表氢、环丙基、C3-6-环烷基、C1-6-烷基，优选是C1-4-烷  基，最好是甲基、C2-4-酰基，最好是乙酰基；或R6和R7共同与氮原子一起形成5-或6-员的饱和或不饱和环，它可  另外含有至多2个选自氧、硫或氮的杂原子，而每一个另外含有的  氮原子可被C1-4-烷基，优选是甲基取代；或R6和R7共同和氮原  子一起形成苯二甲酰亚氨基；-->R3代表氢、卤素、C1-6-烷基，优选是C1-4-烷基，最好是甲基、C1-6-烷氧基，优选是C1-4-烷氧基，最好是氢、甲氧基、-CF3或-OCF3；R4代表氢、C1-6-烷基，优选是C1-4-烷基，最好是甲基、氢或卤素；R5代表氢、C1-6-烷基，优选是C1-4-烷基，最好是甲基、C1-6-烷氧基，优选是C1-4-烷氧基，最好是甲氧基、卤素、-CF3或-OCF3，及其药物可接受的酸加成盐，但不包括2-(3-二乙氨基-2-甲基)-咪唑烷。优选的通式II化合物为其中R1代表氢、C1-4-烷基、环丙基、C1-4-烷氧基、卤素、CF3或-OCF3；R2代表-NR6R7其中R6是氢、C3-6-环烷基、C1-4-烷基或乙酰基，R7是氢、环丙基、C1-4-烷基或乙酰基，或R6和R7共同和氮原子一起形成苯二甲酰亚氨基；R3是氢、卤素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、-CF3或-OCF3；R4是氢、C1-4-烷基、甲基、卤素；R5是氢、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、卤素、CF3或-OCF3本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种以α1L激动剂在制备用于治疗尿失禁特别是压抑性失禁的药物组合  物的中的用途。2.根据权利要求1的用途，其中α1L-激动剂是通式I化合物和其药物上可  接受的酸加成盐。  其中  Y代表必要时经取代的苯基或萘基  或  Y代表5-或6-员、必要时完全不饱和、必要时经取代的杂环，它含有氧、硫或氮作为杂原子，且  X代表-NH-、-CH2-、-OCH2-、-O-CHCH3-、-CH＝N-NH-、-N＝N-或-NZ-，其中Z＝-CH2-CH＝CH2或环丙基甲基。3.根据权利要求2的用途，其中式I化合物中的X是-NH-。4.根据权利要求2或3的用途，其中式I化合物中的Y必要时为经取代的噻  吩基、呋喃基、吡咯、四氩吡咯基、吡啶基、吡嗪基、吡喃基、1，3-噻  唑基、咪唑基、咪唑啉基、1，2，4-三唑基、1，2，3-三唑基、四唑基、  异噻唑基、嘧啶基、噻唑基、噻二嗪基或哌啶基，它是经碳原子与X基  团键结。5.根据权利要求2或3的用途，其中式I化合物为噻胺唑啉。6.通式Ib苯氨基咪唑啉和其药物上可接受的酸加成盐的用途，其中R1、R2、R3、R4和R5互相独立地是氢、C1-6-烷基，C3-6  -环烷基、C1-6-烷氧基，卤素，-CF3、-OCF3或-NR6R7，其  中  R6代表氢、C3-6-环烷基、C1-6-烷基或C2-4-酰基，  R7代表氢、C3-6-环烷基、C1-6-烷基或C2-4-酰基，或  R6和R7和氮原子一起形成5-或6-员饱和或不饱和环，它可另外含  至多2个选自氧、硫或氮的杂原子，而每一个另外含有的氮原子可被  C1-4-烷基取代；  或  R6和R7和氮原子一起形成苯二甲酰亚氨基；  或  R1和R2共同形成如下式的稠合吡唑  其中R8为C1-3-烷基，  或下式稠合的噻二唑  其中R3、R4和R5同上文所定义，它们用于制备治疗尿失禁，特别是压  抑性失禁的药物组合物。7.根据权利要求6的通式Ib苯氨基咪唑啉的用途，其中R1、R2、R3、R4知  R5互相独立地是氢，C1-4-烷基，优选是甲基，环丙基、C1-4-烷氧  基，优选为甲氧基，卤素、CF3、-OCF3或NR6R7，其中   R6是氢、C3-6-环烷基、C1-4-烷基，优选为甲基本或乙酰基，   R7代表氢、环丙基，C1-4-烷基，优选为甲基，或乙酰基；   或   R6和R7与氮原子一起形成苯二甲酰亚氨基；   或   R1和R2共同形成下式的稠合吡唑，   其中R8是甲基，   或下式稠合噻二唑，   其中R3、R4和R5如上文所定义，优选是代表氢。8.根据权利要求6的通式Ib苯胺基咪唑啉的用途，其中R1、R2、R3、R4  和R5互相独立地是氢，乙基、甲基、环丙基、氟、氯、溴、-CF3或  -NR6R7，其中   R6代表氢、甲基或乙酰基，   R7代表氢、甲基或乙酰基；   或   R6和R7与氮原子一起形成苯二甲酰亚氨基；   或   R1和R2共同形成下式稠合吡唑   其中R8为甲基，   或下式稠合噻二唑   其中R3、R4和R5如上文所定义，且优选是代表氢。9.根据权利要求6的通式Ib苯氨基咪唑啉的用途，其中  R1代表氢、乙基、甲基、氟、氯、溴或CF3，  R2代表甲基、氟、氯、溴或-NR6R7，其中  R6代表氢、C1-4-烷基、优选为甲基，C2-4-酰基，优选为乙酰基，而  R7代表氢、C1-4-烷基，优选为甲基，C2-4-酰基，优选为乙酰基，或  R6和R7与氮原子一起形成苯二甲酰亚氨基；    R3代表氢、氟、氯、溴、C1-4-烷基，优选为甲基，NH2或环丙基；  R4代表氢、C1-4-烷基，优选为甲基，氟、氯、溴或CF3；  R5代表氢、C1-4-烷基，优选为乙基或甲基，氟、氯、溴或CF3；  或  R1和R2共同形成如下式的稠合吡唑  其中R8是甲基，  或下式稠合噻二唑  其中R3、R4和R5如上文所定义，且优选是代表氢。10.根据权利要求6的式Ib苯氨基咪唑啉的用途，其中  R1是氢或甲基；  R2是甲基、氯、-CF3、-NH2或-N(CH3)2；  R3是氢、甲基、氯或溴；  R4是氢；  R5是氢、甲基、甲氧基、氯或溴。11.根据权利要求6的...

【专利技术属性】
技术研发人员：弗朗兹·埃瑟，赫尔穆特·斯特赫尔，斯文·利特克，松村行申，北川久东，内田秀治，
申请(专利权)人：贝林格尔·英格海姆公司，
类型：发明
国别省市：