治疗神经损伤和中风的NK-1受体拮抗剂制造技术

本发明专利技术涉及ＮＫ－１拮抗剂在制备用于治疗或预防选自中风、癫痫、头部创伤、脊髓创伤、缺血性神经损伤如由中风或血管闭塞（如在开心手术中）引起的中枢缺血性损伤、兴奋毒性神经损伤（如中风癫痫中）和肌萎缩性侧索硬化的哺乳动物（包括人体）疾病的药物中的用途。本发明专利技术还涉及包括某些奎宁环衍生物、哌啶衍生物、吡咯烷衍生物、氮杂降冰片烷衍生物、乙二胺衍生物和为Ｐ物质受体拮抗剂的相关化合物在制备用于治疗或预防包括人的哺乳动物的这些疾病的药物中的用途。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及用NK-1拮抗剂治疗或预防选自中风、癫痫、头部创伤、脊髓创伤、缺血性神经损伤如由中风或血管闭塞(如在开心手术中)引起的中枢缺血损伤、兴奋毒性神经损伤(如中风或癫痫中)和肌萎缩性侧索硬化的哺乳动物(包括人体)疾病的方法。本专利技术还涉及NK-1拮抗剂在制备用于治疗或预防上述疾病的药物中的用途。本专利技术还涉及使用包括某些奎宁环衍生物、哌啶衍生物、吡咯烷衍生物、氮杂降冰片烷衍生物、乙二胺衍生物和为P物质受体拮抗剂的相关化合物治疗或预防包括人的哺乳动物的这些疾病的方法。本专利技术还涉及上述衍生物和P物质受体拮抗剂相关化合物在制备用于治疗或预防上述哺乳动物疾病的药物中的用途。下列参考文献综合起来涉及奎宁环、哌啶、乙二胺、吡咯烷和氮杂降冰片烷衍生物及显示P物质受体拮抗剂活性的相关化合物1992年11月11日公布的美国专利5,162,339；1993年8月3日公布的美国专利5,232,929；1992年11月26日公布的国际专利申请WO 92/20676；1993年1月7日公布的国际专利申请WO 93/00331；1992年12月10日公开的国际专利申请WO 92/21677；1993年1月7日公开的国际专利申请WO 93/00330；1993年4月1日公开的国际专利申请WO 93/06099；1993年5月27日公开的国际专利申请WO 93/10073；1992年4月16日公开的国际专利申请WO 92/06079；1992年7月23日公开的国际专利申请WO 92/12151；1992年9月17日公开的国际专利申请WO 92/15585；1993年5月27日公开的国际专利申请WO 93/10073；1993年9月30日公开的国际专利申请WO 93/19064；1994年4月28日公开的国际专利申请WO 94/08997；1994年3月3日公开的国际专利申请WO 94/04496；1992年12月10日递交的美国专利申请988,653；1993年3月4日递交的美国专利申请026,382；1993年9月17日递交的美国专利申请123,306；1993年6月4日递交的美国专利申请072,629。所用上述国际专利申请均指定美国并在美国PCT受理局提交。上述专利和专利申请整个作为参考文献并入本文。本专利技术涉及治疗或预防选自中风、癫痫、头部创伤、脊髓创伤、缺血性神经损伤如由中风或血管闭塞(如在开心手术中)造成的缺血性神经损伤、兴奋毒性神经损伤(如中风或癫痫中)和肌萎缩性侧索硬化的哺乳动物(包括人体)疾病的方法，包括给予所述哺乳动物治疗或预防这种疾病有效量的P物质受体拮抗剂。本专利技术还涉及P物质受体拮抗剂在制备用于治疗或预防上述哺乳动物疾病的药物中的用途。本专利技术还涉及治疗或预防选自中风、癫痫、头部创伤、脊髓创伤、缺血性神经损伤如由中风或血管闭塞(如在开心手术中)造成的缺血性神经损伤、兴备毒性神经损伤(如中风或癫痫中)和肌萎缩性侧索硬化的哺乳动物(包括人体)疾病的方法，包括给予所述哺乳动物治疗或预防这种疾病有效量的NK-1受体拮抗剂。本专利技术还涉及NK-1受体拮抗剂在制备用于治疗或预防上述哺乳动物疾病的药物中的用途。本专利技术还涉及治疗或预防选自中风、癫痫、头部创伤、脊髓创伤、缺血性神经损伤如由中风或血管闭塞(如在开心手术中)造成的缺血性神经损伤、兴奋毒性神经损伤(如中风或癫痫中)和肌萎缩性侧索硬化的哺乳动物(包括人体)疾病的方法，包括给予所述哺乳动物治疗或预防这种疾病有效量的下式化合物或其药学上可接受的盐 其中A是选自苯基、萘基、噻吩基、喹啉基和二氢吲哚基的环系，含NR2R3的侧链与环系A的一个碳原子相连；AA是选自苯基、萘基、噻吩基、二氢喹啉基和二氢吲哚基的芳基，含NR2R3的侧链与AA的一个碳原子相连；AAA是选自苯基、萘基、噻吩基、二氢喹啉基和二氢吲哚基的芳基，-CH2PR3侧链与环AAA的一个碳原子相连；P为NR2，O，S，SO或SO2；Q为SO2，NH， 烷基或(C1-6)烷基 其中所述(C1-6)烷基 与环AAA的连接点是氮原子，而与X5的连接点是硫原子；W1是氢，卤素或(C1-6)烷基，S-(C1-3)烷基，卤素或由1-3个氟原子取代或未取代的(C1-6)烷氧基；W2是氢，(C1-6)烷基，S-(C1-3)烷基，卤素或由1-3个氟原子取代或未取代的(C1-6)烷氧基；W是氢，由1-3个氟原子取代或未取代的(C1-6)烷基，-S(O)V-(C1-6)烷基(其中V为0，1或2)，卤素或由1-3个氟原子取代或未取代的(C1-6)烷氧基；X1是氢，由1-3个氟原子取代或未取代的(C1-10)烷氧基或由1-3个氟原子取代或未取代的(C1-10)烷基；X2和X3独立地选自氢、卤素、硝基，由1-3个氟原子取代或未取代的(C1-10)烷基，由1-3个氟原子取代或未取代的(C1-10)烷氧基，三氟甲基，羟基，苯基，氰基，氨基，(C1-6)烷基氨基，二(C1-6)烷基氨基，-CO-NH-(C1-6)烷基，(C1-6)烷基-CO-NH-(C1-6)烷基，羟基(C1-4)烷基，(C1-4)烷氧基(C1-4)烷基，-NHCHO和-NHCO-(C1-6)烷基；X5是一个含有1-3个选自硫、氮和氧的杂原子的4-6元杂环(例如噻唑基，吡咯基，噻吩基，三唑基，噁唑基，噁二唑基，噻二唑基或咪唑基)，其中所述杂环可由1-3个取代基，优选由0-2个取代基取代或不取代，取代基独立地选自苯基，由1-3个氟原子取代或未取代的(C1-6)烷基，由1-3个氟原子取代或未取代的(C1-6)烷氧基和卤素；R是含1-3个选自氧、氮和硫的杂原子的4，5或6元杂环(例如噻唑基，氮杂环丁烷基，吡唑基，吡咯基，1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基，异噻唑基，咪唑基，异噁唑基或噁唑基)，其中所述杂环可含有0-3个双键且可任意由一个或多个取代基，优选由1或2个取代基取代或不取代，取代基独立地选自由1-3个氟原子取代或未取代的(C1-6)烷基和由1-3个氟原子取代或未取代的(C1-6)烷氧基；R1选自氨基，(C1-6)烷基氨基，二(C1-6)烷基氨基，-S(O)V-(C1-10)烷基(其中V为0，1或2)，-S(O)V-芳基(其中V为0，1或2)，-O-芳基，-SO2NR4R5(其中R4和R5各自独立地为(C1-6)烷基，或R4和R5与相连氮原子形成一个含一个氮原子和3-6个碳原子的饱和环)，-NHCO(C1-6)烷基，-NHCOCF3，(C1-10)烷基 烷基(其中一个或二个烷基部分可由1-3个氟原子取代或不取代)，-N-(SO2-(C1-10)烷基)2和(C1-10)烷基 芳基；而所述-S(O)V-芳基，-O-芳基和(C1-10)烷基 芳基的芳基部分独立地选自苯基和苄基且可由1-3个独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基和卤素的取代基取代或不取代；或R1为下式所示基团 其中a为0，1或2，星号代表R2R3NCH2侧链的间位；式Ib中的点线代表X-Y和Y-Z键中的一个可为双键或不为双键；X选自＝CH-，-CH2-，-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-N(R4)-，-NH-，＝N-，-CH-，＝C-，-CH(C6H5)-和＝C(C6H5)-；Y选自C＝O，本文档来自技高网...

【技术保护点】
下列化合物在制备用于治疗或预防选自中风、癫痫、头部创伤、脊髓创伤、缺血性神经损伤如由中风或血管闭塞造成的缺血性神经损伤、兴奋毒性神经损伤和肌萎缩性侧索硬化的哺乳动物疾病的药物中的用途，其中所述化合物为（ａ）治疗或预防这种疾病有效量的下式 化合物或其药学上可接受的盐：＊＊＊其中Ａ是选自苯基、萘基、噻吩基、喹啉基和二氢吲哚基的环系，含ＮＲ↑［２］Ｒ↑［３］的侧链与环系Ａ的一个碳原子相连；ＡＡ是选自苯基、萘基、噻吩基、二氢喹啉基和二氢吲哚基的芳基，含ＮＲ↑［２］Ｒ↑［ ３］的侧链与ＡＡ的一个碳原子相连；ＡＡＡ是选自苯基、萘基、噻吩基、二氢喹啉基和二氢吲哚基的芳基，－ＣＨ↓［２］ＰＲ↑［３］侧链与环ＡＡＡ的一个碳原子相连；Ｐ为ＮＲ↑［２］，Ｏ，Ｓ，ＳＯ或ＳＯ↓［２］；Ｑ为ＳＯ↓［２］，ＮＨ，＊（ Ｃ↓［１－６］）烷基或（Ｃ↓［１－６］）烷基＊ＳＯ↓［２］－，其中所述（Ｃ↓［１－６］）烷基＊ＳＯ↓［２］－与环ＡＡＡ的连接点是氮原子，而与Ｘ↑［５］的连接点是硫原子；Ｗ↑［１］是氢，卤素或（Ｃ↓［１－６］）烷基，Ｓ－（Ｃ↓［１－３］） 烷基，卤素或由１－３个氟原子取代或未取代的（Ｃ↓［１－６］）烷氧基；Ｗ↑［２］是氢，（Ｃ↓［１－６］）烷基，Ｓ－（Ｃ↓［１－３］）烷基，卤素或由１－３个氟原子取代或未取代的（Ｃ↓［１－６］）烷氧基；Ｗ是氢，由１－３个氟原子取代或未取 代的（Ｃ↓［１－６］）烷基，－Ｓ（Ｏ）↓［ｖ］－（Ｃ↓［１－６］）烷基（其中Ｖ为０，１或２），卤素或由１－３个氟原子取代或未取代的（Ｃ↓［１－６］）烷氧基；Ｘ↑［１］是氢，由１－３个氟原子取代或未取代的（Ｃ↓［１－１０］）烷氧基或由１－ ３个氟原子取代或未取代的（Ｃ↓［１－１０］）烷基；Ｘ↑［２］和Ｘ↑［３］独立地选自氢、卤素、硝基，由１－３个氟原子取代或未取代的（Ｃ↓［１－１０］）烷基，由１－３个氟原子取代或未取代的（Ｃ↓［１－１０］）烷氧基，三氟甲基，羟基，苯基，氰 基，氨基，（Ｃ↓［１－６］）烷基氨基，二（Ｃ↓［１－６］）烷基氨基，－ＣＯ－ＮＨ－（Ｃ↓［１－６］）烷基，（Ｃ↓［１－６］）烷基－ＣＯ－ＮＨ－（Ｃ↓［１－６］）烷基，羟基（Ｃ↓［１－４］）烷基，（Ｃ↓［１－４］）烷氧基（Ｃ↓［１－４］）烷基，－ＮＨＣＨＯ和－ＮＨＣＯ－（Ｃ↓［１－６］）烷基；Ｘ↑［５］是一个含有１－３个选自硫、氮和氧的杂原子的４－６元杂环（例如噻唑...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：JA洛，RB尼尔逊，
申请(专利权)人：辉瑞大药厂，
类型：发明
国别省市：US[美国]