杂环化合物制造技术

一种下列式（Ⅰ）表示的Ｎ↓［１］－（卤代环丙基）－取代的吡啶酮羧酸衍生物或其盐： ＊＊＊ （Ⅰ） 其中Ｘ↑［１］表示卤原子或氢原子； Ｘ↑［２］表示卤原子； Ｒ↑［１］表示氢原子、羟基、巯基、卤代甲基、氨基、含有１－６个碳原子的烷基或含有１－６个碳原子的烷氧基，其中所述氨基可含有选自甲酰基、含有１－６个碳原子的烷基和含有２－５个碳原子的酰基的取代基，条件是当所述取代基是烷基时，其中烷基可以彼此相同或不同，则所述氨基可以被二烷基－取代； Ｒ↑［２］是下列式（Ⅱ）所示基团： ＊＊＊ （Ⅱ） 其中Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］独立地表示氢原子或含有１－６个碳原子的烷基，并且 ｎ是１或２的整数； Ａ表示氮原子或下列式（Ⅲ）的部分结构： ＊＊＊ （Ⅲ） 其中Ｘ↑［３］表示氢原子、卤原子、氰基、氨基、含有１－６个碳原子的烷基、卤代甲基、含有１－６个碳原子的烷氧基或卤代甲氧基，其中所述氨基可含有选自甲酰基、含有１－６个碳原子的烷基和含有２－５个碳原子的酰基的取代基，条件是当所述取代基是烷基时，其中烷基可以彼此相同或不同，则所述氨基可以被二烷基－取代；和 Ｒ表示氢原子、苯基、乙酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基、乙氧羰基、胆碱基、二甲基氨基乙基、５－二氢化茚基、２－苯并［ｃ］呋喃酮炔基（ｐｈｔｈａｌｉｄｙｎｙｌ）、５－烷基－２－氧代－１，３－间二氧杂环戊烯－４－基甲基、３－乙酰氧基－２－氧代丁基、含有１－６个碳原子的烷基、含有２－７个碳原子的烷氧基甲基或由含有１－６个碳原子的亚烷基和苯基构成的苯基烷基。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
杂环化合物
本专利技术涉及一种用作药物、兽药、水产业药物或抗菌防腐剂的抗菌化合物以及含有它们的抗菌药物或抗菌制剂。
技术介绍
尽管含有1-氨基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基取代基的喹诺酮衍生物已公开于JP-A-64-56673和JP-A-3-86875(本文所用术语“JP-A”是指“未审公开日本专利申请”)，但是人们对于含有由所述氨基-取代的稠合-双环杂环化合物衍生的取代基并且在1-位还含有卤代环丙基基团的本专利技术喹诺酮衍生物却一无所知。最近几年，人们发现合成喹诺酮抗菌剂不仅具有抗菌活性，并且还具有出色的生物分布性例如口服吸收性、器官分布、尿排泄率等，并且许多这些化合物现已作为对各种感染疾病的有效化学治疗剂应用于临床。但是近年采，临床上对这种药物具有较低敏感性的菌株逐渐增多，而且，如同金黄色葡萄球菌(MRSA)对β-内酰胺抗生素具有较低的敏感性一样，对合成喹诺酮抗菌剂具有较低敏感性的菌株也在增多，其中有些菌株不仅对其他药物，而且对合成喹诺酮抗菌剂也产生了耐药性。因此，临床上需要发展具有更高功效的药物。专利技术详述本专利技术专利技术人认为，7-和1-位取代的结构通常会影响合成喹诺酮抗菌剂的抗菌活性、功效及安全性，因此，本专利技术专利技术人进行了潜心研究，以期获得对广谱细菌包括对喹诺酮耐药的菌株具有较高抗菌活性的化合物，结果发现，在7-位上含有由氨基-取代的稠合双环杂环化合物衍生的取代基的喹诺酮衍生物对革兰氏阳性和革兰氏阴性菌，特别是对耐喹诺酮的细菌，包括MRSA具有较强的抗菌活性，其中1-位被卤代环丙基，特别是氟环丙基取代的喹诺酮衍生物不仅具有抗菌活性，而且还可获得出色的功效和安全性。-->在本专利技术喹诺酮衍生物中，在其他取代基中不存在异构化现象的情况下，只因1-位卤代环丙烷基团会产生一对对映体，这是由所述环丙烷环上吡啶酮羧酸基团和卤原子之间的立体化学关系形成的。当所生成的异构体是外消旋物时，这些衍生物是可用作药物的对映体的混合物。另外，除了所述卤代环丙烯环的异构化现象以外，当在其他位置上，特别是在7-位取代基上也存在异构化现象时，此喹诺酮衍生物由非对映体构成，也就是说存在4个或多个立体异构体。由于非对映体混合物是具有不同物理特性的化合物的混合物，因此，将所述混合物当做药物使用是有困难的。本专利技术的专利技术人进行了潜心研究，获得了由单一立体异构体构成构成的喹诺酮衍生物，即使是在由非对映体构成的1-(1，2-顺-2-卤代环丙基)-取代的喹诺酮衍生物的情况下。结果，本专利技术的专利技术人成功地获得了顺-2-氟环丙基胺的纯化合物形式的每一种对映体。本专利技术的专利技术人还由所述纯顺-氟环丙基胺以单一异构体构成的化合物形式成功地获得了每一种由氟环丙烷环形成的所述喹诺酮衍生物的对映体。本专利技术的专利技术人还以纯化合物形式成功地获得了含有不对称碳原子和氮杂原子的氨基-取代的稠合-双环杂环化合物的每一种异构体。由于成功地获得了均可用作合成中间体的喹诺酮衍生物和含有氮杂原子的氨基-取代的稠合-双环杂环化合物，使得合成由单一非对映体构成的立体化学单一的喹诺酮衍生物成为可能。此后，本专利技术的专利技术人在上述发现的基础上，发现7-位上含有由氨基-取代的稠合-双环杂环化合物衍生的基团和1-位上含有卤代环丙基基团的本专利技术新的喹诺酮衍生物是一种具有较高安全性并且对广谱菌种包括对耐喹诺酮的菌株表现出显著活性的化合物。因此，本专利技术涉及一种下列式(I)表示的N1-(卤代环丙基)-取代的吡啶酮羧酸衍生物或其盐：-->其中X1表示卤原子或氢原子；X2表示卤原子；R1表示氢原子、羟基、巯基、卤代甲基、氨基、含有1-6个碳原子的烷基或含有1-6个碳原子的烷氧基，其中所述氨基可含有选自甲酰基、含有1-6个碳原子的烷基和含有2-5个碳原子的酰基的取代基，条件是当所述取代基是烷基时，其中烷基可以彼此相同或不同，则所述氨基可以被二烷基-取代；R2表示由下列式(II)所示氨基-取代的稠合-双环杂环衍生的基团：其中R3和R4独立地表示氢原子或含有1-6个碳原子的烷基并且n是1或2的整数；A表示氮原子或下列式(III)的部分结构：其中X3表示氢原子、卤原子、氰基、氨基、含有1-6个碳原子的烷基、卤代甲基、含有1-6个碳原子的烷氧基、卤代甲氧基，其中所述氨基可含有选自甲酰基、含有1-6个碳原子的烷基和含有2-5个碳原子的酰基的取代基，条件是当所述取代基是烷基时，其中烷基可以彼此相同或不同，则所述氨基可以被二烷基-取代；和R表示氢原子、苯基、乙酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基、乙氧羰基、胆碱基、二甲基氨基乙基、5-二氢化茚基、2-笨并[c]呋喃酮炔基(phthalidynyl)、5-烷基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基甲基、3-乙酰氧基-2-氧代丁基、含有1-6个碳原子的烷基、含有2-7个碳原子的烷氧基甲基或由含有1-6个碳原子的亚烷基和苯基构成的苯基烷基。-->本专利技术还涉及上述化合物或其盐，其中式(I)中所述卤代环丙基是1，2-顺-2-卤代环丙基。本专利技术还涉及上述化合物或其盐，其中式(I)中R2是立体化学纯的取代基。本专利技术还涉及上述化合物或其盐，其中式(I)中所述卤代环丙基是立体化学纯的取代基。本专利技术还涉及上述化合物或其盐，其中所述卤代环丙基是(1R，2S)-2-卤代环丙基。本专利技术还涉及上述化合物或其盐，其中X2是氟原子。本专利技术还涉及一种抗菌药物，其中所述药物含有作为活性成分的上述式(I)化合物或其盐。本专利技术式(I)化合物中的取代基如下文所述。当X1、X2和X3分别是卤原子时，X1和X2最优选是氟原子并且X3优选是氟原子或氯原子。R1是氢原子、羟基、巯基、卤代甲基、氨基、含有1-6个碳原子的烷基或含有1-6个碳原子的烷氧基，其中所述氨基可含有选自甲酰基、含有1-6个碳原子的烷基和含有2-5个碳原子的酰基的取代基，条件是当所述取代基是烷基时，其中烷基可以彼此相同或不同，则所述氨基可以被二烷基-取代。对于R1，所述烷基可以是含有1-6个碳原子的直链或支链烷基，但优选的是甲基、乙基、正丙基或异丙基。对于所述卤代甲基中的卤原子，特别优选的是氟原子并且所述原子数可以是1-3。卤代甲基的优选实例包括氟甲基和二氟甲基。当R1是氨基、羟基或巯基时，这些基团可以被常用的保护基保护。此类保护基的实例包括烷氧羰基例如叔丁氧羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基等，芳烷氧羰基例如苄氧羰基、对甲氧基苄氧羰基、对硝基苄氧羰基等，酰基例如乙酰基、甲氧基乙酰基、三氟乙酰基、氯乙酰基、新戊酰基、甲酰基、丁酰基等，烷基或芳烷基例如叔丁基、苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基、三苯甲基等，醚例如甲氧基甲基、叔丁氧基甲基、四氢吡喃、2，2，2-三氯乙氧基甲基等，和甲硅烷基例如三甲基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三苄基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基等。-->在这些保护基中，优选的是可将醚和甲硅烷基用作羟基和巯基的保护基，而其他保护基可用作氨基、羟基和巯基中任何一种的保护基。X3是氢原子、卤原子、氰基、氨基、含有1-6个碳原子的烷基、卤代甲基、含有1-6个碳原子的烷氧基或卤代甲氧基，其中所述氨基可含有选自甲酰基、含有1-6个碳原子的烷基和含有2-5个碳原子的酰基的取代基，条件是当所述取代基是烷基时，其中烷基可以彼此相同或不本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种下列式(I)表示的N1-(卤代环丙基)-取代的吡啶酮羧酸衍生物或其盐：其中X1表示卤原子或氢原子；X2表示卤原子；R1表示氢原子、羟基、巯基、卤代甲基、氨基、含有1-6个碳原子的烷基或含有1-6个碳原子的烷氧基，其中所述氨基可含有选自甲酰基、含有1-6个碳原子的烷基和含有2-5个碳原子的酰基的取代基，条件是当所述取代基是烷基时，其中烷基可以彼此相同或不同，则所述氨基可以被二烷基-取代；R2是下列式(II)所示基团：其中R3和R4独立地表示氢原子或含有1-6个碳原子的烷基，并且n是1或2的整数；A表示氮原子或下列式(III)的部分结构：其中X3表示氢原子、卤原子、氰基、氨基、含有1-6个碳原子的烷基、卤代甲基、含有1-6个碳原子的烷氧基或卤代甲氧基，其中所述氨基可含有选自甲酰基、含有1-6个碳原子的烷基和含有2-5个碳原子的酰基的取代基，条件是当所述取代基是烷基时，其中烷基可以彼此相同或不同，则所述氨基可以被二烷基-取代...

【专利技术属性】
技术研发人员：竹村真，木村阳一，川上胜浩，木村健一，大木仁，松桥范一，川户晴子，
申请(专利权)人：第一制药株式会社，
类型：发明
国别省市：