杂环螺环衍生物制造技术

一种以式（Ⅰ）表示的Ｎ↓［１］－（卤代环丙基）取代的吡啶酮羧酸衍生物或其盐： ＊＊＊ （Ⅰ） 其中Ｘ↑［１］代表卤原子或氢原子； Ｘ↑［２］代表卤原子； Ｒ↑［１］代表氢原子；羟基；巯基；卤代甲基；具有１－６个碳原子的烷基；具有１－６个碳原子的烷氧基；或可能具有一个以上取代基的氨基，所述取代基选自甲酰基，具有１－６个碳原子的烷基和具有２－５个碳原子的酰基，并且当取代基是彼此相同或不同的烷基时，所述氨基可能是二烷基取代的； Ｒ↑［２］是以式（Ⅱ）表示的基团： ＊＊＊ （Ⅱ） 其中Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］独立地代表氢原子或具有１－６个碳原子的烷基，ｍ是整数１或２； Ａ代表氮原子或式（Ⅲ）的部分结构： ＊＊＊ （Ⅲ） 其中Ｘ↑［３］代表氢原子；卤原子；氰基；具有１－６个碳原子的烷基；卤代甲基；具有１－６个碳原子的烷氧基；卤代甲氧基；氨基或具有一个取代基的氨基，所述取代基选自甲酰基，具有１－６个碳原子的烷基和具有２－５个碳原子的酰基，条件是当取代基是彼此相同或不同的烷基时，所述氨基可能是二烷基取代的； Ｒ代表氢原子，苯基，乙酸基甲基，新戊酰氧甲基，乙氧羰基，胆碱基，二甲基氨基乙基，５－二氢化茚基，２－苯并［ｃ］呋喃酮炔基（ｐｈｔｈａｌｉｄｙｎｙｌ），５－烷基－２－氧代－１，３－二氧杂环戊烯－４－基甲基，３－乙酸基－２－氧代丁基，具有１－６个碳原子的烷基，具有２－７个碳原子的烷氧甲基或由有１－６个碳原子的亚烷基和苯基组成的苯基烷基。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
杂环螺环衍生物
本专利技术涉及可用作药品、动物药、渔业用药或抗菌防腐剂的抗菌化合物，并涉及含有该化合物的抗菌剂或制剂。技术背景虽然在欧洲专利出版物550,016A和550,025A号中公开了具有1-氨基-5-氮杂二螺环[2.4]庚基基团的喹诺酮衍生物，但是对于本专利技术的喹诺酮衍生物却完全不了解，本专利技术的喹诺酮衍生物在第7位具有1-氨基-5-氮杂二螺环[2.4]庚基基团，在第1位具有卤代环丙基基团，并包括单一异构体。近年来已经发现了一些不但具有抗菌活性，并且具有出色的生物学分布的合成的喹诺酮抗菌剂，它们具有例如良好的口服吸收性，能分布于各种器官，并有良好的尿排泄率等，现在已有多种这类化合物供给临床使用，作为对抗多种感染性疾病的有效化学治疗剂。但是，近年来在临床领域内，对这类药物具有低敏感性的菌株正在逐渐增加，如对β-内酰胺类抗菌素缺乏敏感性的金黄色葡萄球菌(MRSA)的情况，甚至在那些对除了合成的喹诺酮抗菌剂外的其它药物都有抗性的菌株中，对合成的喹诺酮抗菌剂具有低敏感性的菌株也正在逐步增加。因此，在临床中已提出了开发具有更高效力药物的要求。
技术实现思路
本专利技术人认为，合成的喹诺酮抗菌剂的第7位和第1位取代基的结构，对其抗菌活性、效力和安全性具有重要作用。因此，为了得到对包括喹诺酮抗性菌株在内的广泛细菌具有高抗菌活性的化合物，本专利技术人进行了深入的研究，结果发现，在其第7位具有一种取代基的喹诺酮衍生物，对革兰氏阴性和革兰氏阳性菌，特别是对包括MRSA在内的喹诺酮抗性菌，显示有强抗菌活性，所述取代基是来自其杂原子是氮的杂环螺环化合物，并且发现，在其第1位以卤代环丙基，特别是氟代环丙基取代的喹诺酮衍生物，不但具有抗菌活性，而且具有极好的抗菌效力和安全性。在本专利技术的喹诺酮衍生物中，只存在一对可归因于1位卤代环丙烷-->的环基元的对映体，而在其它位置的取代基中甚至不存在立体异构现象。这是由于吡啶酮羧酸基元和环丙烷环上卤原子之间的立体化学相互关系而引起。如果以这种方式形成的异构体是外消旋的，那么这种衍生物是对映体的混合物，并可以以这种形式作为药品应用。另一方面，如果除了卤代环丙烷的环基元的立体异构现象之外，在其它位置，特别是在第7位取代基也存在立体异构现象时，该喹诺酮衍生物则是非对映体，意味着存在4个或更多的立体异构体。因为这种非对映体混合物是具有不同物理特性化合物的混合物，所以很难将这种混合物作为药品应用。为了即使在1-(1，2-顺式-2-卤代环丙基-取代的含有非对映体的喹诺酮衍生物的情况下，也能得到由单一立体异构体组成的喹啉化合物，本专利技术人作了不懈的努力。结果，本专利技术人在获得作为纯化合物的每种顺式-2-氟代环丙胺对映体的努力中取得了成功。本专利技术人还从此纯顺式-2-氟代环丙胺成功地得到了由氟代环丙烷环构型产生的，作为纯异构体化合物的各种喹诺酮衍生物对映体。并且本专利技术人还成功地得到了各种具有不对称碳原子和氮杂原子的纯的杂环螺环化合物异构体。成功地得到了可作为中间体的喹诺酮衍生物和具有氮杂原子的杂环螺环化合物，使得有可能合成作为单一非对映体的旋光活性喹诺酮衍生物。此后，本专利技术在如下发现的基础上得以完成：在第7位具有杂环螺环化合物衍生的基团，和在第1位具有卤代环丙基的本专利技术新型喹诺酮衍生物，是一种高度安全性的化合物，并且对包括喹诺酮抗性菌株在内的广泛细菌种类显示有极好的抗菌活性。因此，本专利技术涉及以式(I)显示的一种N1-(卤代环丙基)-取代的吡啶酮羧酸衍生物或其盐：-->其中X1代表卤原子或氢原子；X2代表卤原子；R1代表氢原子、羟基、巯基、卤代甲基、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、氨基(该氨基可能具有选自甲酰基，1-6个碳原子烷基和2-5个碳原子酰基的取代基，并且，当取代基是相同或彼此不同的烷基时，该氨基可以是二烷基取代的)；R2代表式(II)的一个具有由杂环螺环化合物衍生的结构的基团：其中R3和R4独立地代表氢原子或具有1-6个碳原子的烷基，m是整数1或2，A代表一个氮原子或式(III)的部分结构：其中X3代表氢原子、卤原子、氰基、1-6个碳原子的烷基、卤代甲基、1-6个碳原子的烷氧基、卤代甲氧基、氨基(该氨基可能具有一个以上选自甲酰基、1-6个碳原子烷基或2-5个碳原子酰基的取代基，并且，当取代基是相同或彼此不同的烷基时，该氨基则可能是二烷基取代的)；R代表氢原子，苯基，乙酸基甲基，新戊酰氧甲基，乙氧羰基，胆碱基，二甲氨基乙基，5-二氢化茚基，2-苯并[c]呋喃酮炔基(phthalidynyl)，5-烷基-2-氧-1，3-二氧杂环戊烯(dioxol)-4-基甲基，3-乙酸基-2-氧代丁基，1-6个碳原子的烷基，2-7个碳原子的烷氧甲基，或由1-6个碳原子的亚烷基和苯基组成的苯烷基。本专利技术还涉及到式(I)中的卤代环丙基是1，2-顺式-2-卤代环丙基的上述化合物或其盐。-->本专利技术还涉及到式(I)中的R2是立体化学纯取代基的上述化合物或其盐。本专利技术还涉及到式(I)中的卤代环丙基是立体化学纯取代基的上述化合物或其盐。本专利技术还涉及到卤代环丙基是(1R，2S)-2-卤代环丙基的上述化合物或其盐。本专利技术还涉及到X2是氟原子上述化合物或其盐。本专利技术还涉及到含有上述式(I)化合物或其盐作为活性成分的抗菌剂。本专利技术的其它目的和优点，将通过进一步叙述来说明。下面将描述以式(I)显示的本专利技术化合物的取代基。当X1，X2和X3部是卤原子时，X1和X2最优选的是氟原子，X3优选的是氟原子或氯原子。R1是氢原子，羟基，巯基，卤代甲基，1-6个碳原子的烷基，1-6个碳原子的烷氧基，或氨基，此氨基可能具有一个以上选自甲酰基，1-6个碳原子烷基或2-5个碳原子酰基的取代基，并且当取代基是相同或彼此不同的烷基时，该氨基可能是二烷基取代的。至于取代基R1，烷基包括1-6个碳原子的直链或支链烷基，优选的是甲基，乙基，正-丙基或异丙基。作为卤代甲基的卤原子，氟原子是特别优选的，其原子的数目可以是1-3个。卤代甲基的优选实例包括氟代甲基和二氟代甲基。当R1是氨基，羟基或巯基时，这些基团可以用普通的保护基保护。这类保护基的实例包括烷氧羰基类如叔-丁氧羰基，2，2，2-三氯乙氧羰基等，芳烷氧羰基类如苄氧羰基，对甲氧基苄氧羰基，对硝基苄氧羰基等，酰基类如乙酰基，甲氧乙酰基，三氟乙酰基，氯乙酰基，新戊酰基，甲酰基，苯甲酰基等，烷基或芳烷基类如叔丁基，苄基，对硝基苄基，对甲氧苄基，三苯甲基等，醚类如甲氧基甲基，叔丁氧基甲基，四氢吡喃基，2，2，2-三氯乙氧甲基等，以及甲硅烷基类如三甲基甲硅烷基，异丙基二甲基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，三苄基甲硅烷基，叔丁基二苯甲硅烷基等。这些保护基中，醚类如甲硅烷基类可优选地用作羟基如巯基的保护基，其它的保护基可用作任何一个氨基，羟基和巯基的保护基。-->X3是氢原子，卤原子，氰基，1-6个碳原子烷基，卤代甲基，1-6个碳原子的烷氧基，或氨基，此氨基可能具有一个以上选自甲酰基，1-6个碳原子烷基或2-5个碳原子酰基的取代基，并且当此取代基是彼此相同或不同的烷基时，该氨基可能是二烷基取代的。至于取代基X3的烷基，包括1-6个碳原子的直链或支链烷基，优选的是甲基，乙基，正-丙基或异丙基。作为卤代甲基的卤原子，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种以式(I)表示的N1-(卤代环丙基)取代的吡啶酮羧酸衍生物或其盐：其中X1代表卤原子或氢原子；X2代表卤原子；R1代表氢原子；羟基；巯基；卤代甲基；具有1-6个碳原子的烷基；具有1-6个碳原子的烷氧基；或可能具有一个以上取代基的氨基，所述取代基选自甲酰基，具有1-6个碳原子的烷基和具有2-5个碳原子的酰基，并且当取代基是彼此相同或不同的烷基时，所述氨基可能是二烷基取代的；R2是以式(II)表示的基团：其中R3和R4独立地代表氢原子或具有1-6个碳原子的烷基，m是整数1或2；A代表氮原子或式(III)的部分结构：其中X3代表氢原子；卤原子；氰基；具有1-6个碳原子的烷基；卤代甲基；具有1-6个碳原子的烷氧基；卤代甲氧基；氨基或具有一个取代基的氨基，所述取代基选自甲酰基，具有1-6个碳原子的烷基和具有2-5个碳原子的酰基，条件是当取代基是彼此相同或不同的烷基时，所述氨基可能是二烷基取代的；R...

【专利技术属性】
技术研发人员：竹村真，木村阳一，大木仁，
申请(专利权)人：第一制药株式会社，
类型：发明
国别省市：