具有免疫调解剂作用的酰化N-羟甲基酞胺哌啶酮-前药制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术涉及碱形式或生理酸盐形成的式Ⅰ的酞胺哌啶酮前药，其中Ｒ表示－ＣＨＲ↑［１］－ＮＨＲ↑［２］或－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＣＯＯＨ，Ｒ↑［１］表示Ｈ或Ｃ↓［１－４］烷基，Ｒ↑［２］表示Ｈ、Ｃ↓［１－３］烷基、Ｃ（Ｏ）ＣＨ↓［２］－ＮＨＲ↑［３］或氨基保护基团，Ｒ↑［３］表示Ｈ或氨基保护基团，以及ｎ是２－４的整数。本发明专利技术还涉及制备所述前药的方法以及它们作为活性药用物质的应用。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及酞胺哌啶酮的前药，其制备方法，以及它们作为药物活性成分的应用。过量细胞分裂素TNF-α(肿瘤坏死因子α)的形成在下述疾病的病理中起着核心作用移植物抗宿主反应综合症、多发性硬化、移植排斥、口疮性口炎、结节性红斑麻风、Boeck症、类风湿性关节炎和其它各种与炎症有关的疾病。治疗这些疾病的一个基础是施用诸如地塞米松、己酮可可碱或酞胺哌啶酮等免疫调节活性成分以有目的地抑制TNF-α的释放。在治疗口疮性口炎时，已经证明酞胺哌啶酮优于传统的免疫抑制剂。酞胺哌啶酮对其显示出良好效果而又不产生一般的免疫抑制作用的其它疾病的实例包括皮肤的红斑狼疮、坏疽性脓皮病和伴有Behcet症的口一生殖器溃疡，以及HIV感染病人的溃疡形成，它们在解剖学上与口疮溃疡没有什么不同，并且不同于大多数与HIV相关的粘膜皮肤损坏——检测不出有微生物起作用。由于不同于炎性的口疮，这种损坏是以大面积的口疮为特征，可出现在整个消化道，如果出现的部位在咽部或在食管时，可能会出现进食困难，并且还会造成口服给药困难，因为这会引起疼痛。病理因素是内源性中介体，它们对内皮和循环的白细胞起作用。在局部形成的TNF-α或其它细胞分裂素的作用下，内皮对白细胞的粘着性显著增加，它对静脉炎的发展有一定作用。有些物质，例如酞胺哌啶酮，可抑制内皮的这些变化，而不会同时阻断特定细胞的免疫防御，从而在治疗上有很大的优势。在严重的咽部或食管溃疡已造成口服给药困难，甚至不可能服用的情况下，以及在与HIV有关的，严重的腹泻使口服用药达不到预期的效果的病理状况下，将活性组分经肠胃外施用是适当的。但是，酞胺哌啶酮在水中的溶解度低(0.012mg/ml，Arch..Pharm.,321,371(1988))是将此活性组分经肠胃外给药的障碍。由DE 4211812可知的酞胺哌啶酮衍生物是在戊二酰亚胺残基的氮原子上含有带氨基取代基的苯甲酰氧基甲基基团，这些酞胺哌啶酮衍生物比酞胺哌啶酮在水中的溶解度高得多。但是，这些化合物的水溶液的pH值比生理上的pH值低很多，因此在施用之前必须提高其pH。在这一步骤中，沉淀出相应的碱，其结果是在很大程度上，甚至是完全丧失了它们在水中有较高溶解的优点。本专利技术的目的是开发酞胺哌啶酮前药，该前药在生理pH值范围内具有水溶性。本专利技术的另一目的是通过分离除去非生理前药残留物，使研制出的化合物不产生任何毒理作用。已经发现，对所研究的化合物提出的要求可通过选择酞胺哌啶酮前药来实现。相应地，本专利技术涉及以其碱或生理酸盐形式存在的下式Ⅰ的酞胺哌啶酮前药 其中R表示-CHR1-NHR2或-(CH2)nCOOH,R1表示H或C1-4烷基，R2表示H、C1-3烷基、C(O)-CH2-NHR3或氨基保护基团，R3表示H或氨基保护基团，以及n是2-4的整数。R1表示C1-4烷基基团时的R1定义包括直链或支链的烃基，它们可被OH、COOH、-C(O)NH2、NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(NH)NH2或S-C1-3烷基，或取代的或未取代的苯基取代。R2表示C1-3烷基基团时的R2定义包括直链或支链的烃基。适于作为酞胺哌啶酮前药的，其中的R表示-CHR1-NHR2的式Ⅰ化合物是其中的R1表示H、CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2或-CH(CH3)CH2CH3，特别是其中R1基团表示H、CH3或-CH(CH3)2和R2表示H、CH3、-C(O)-OC(CH3)3或-C(O)-OCH2C6H5的那些化合物。在其中的R表示-(CH2)nCOOH的式Ⅰ酞胺哌啶酮前药中，n是2的化合物特别合适。本专利技术还涉及制备式Ⅰ的酞胺哌啶酮前药的方法，式Ⅰ中的R表示-CHR1-NHR2,R1表示H或C1-4烷基，R2表示H、C1-3烷基、C(O)-CH2-NHR3或氨基保护基团，R3表示H或氨基保护基团，该方法的特征是在碳化二亚胺或羰基二咪唑存在下，使N-羟甲基酞胺哌啶酮与氨基官能基被保护的一种氨基酸反应，如果需要，接着将氨基保护基通过酸解除去。叔丁氧羰基和苄氧羰基基团特别适合用作氨基官能团的保护基团。N-羟甲基酞胺哌啶酮与保护的氨基酸之间的反应在有机溶剂如二氯甲烷、氯仿、丙酮、二甲基甲酰胺和/或吡啶之中，在有等摩尔至2倍摩尔量的碳化二亚胺如二环己基碳化二亚胺，或羰基二咪唑存在下进行。反应也可在催化剂如4-吡咯烷基吡啶(4-pyrrolidinopyridine)或4-二甲氨基吡啶存在下进行。氨基保护基团的酸解去除优选用三氟乙酸进行，可选择在有机溶剂如二氯甲烷存在下进行。本专利技术还涉及制备其中R表示-(CH2)nCOOH的式Ⅰ的酞胺哌啶酮前药的方法，其特征是在胺存在下，使N-羟甲基酞胺哌啶酮与酸酐反应。琥珀酸酐优选用作所述的酸酐。三乙胺和/或吡啶适合用作胺，相对于使N-羟甲基酞胺哌啶酮其用量通常为等摩尔至二倍摩尔量。反应通常在有机溶剂如二氯甲烷、氯仿、吡啶和/或二甲基甲酰胺中，在有催化剂如4-吡咯烷基吡啶或4-二甲氨基吡啶存在下进行。本专利技术化合物与例如下述生理上相容的酸的盐可由相应的碱获得，或者由三氟乙酸盐获得盐酸、氢溴酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、扁桃酸、富马酸、乳酸、柠檬酸、谷氨酸和天冬氨酸。为了制备盐酸盐，优选借助于弱碱性阴离子交换剂将相应的三氟乙酸盐转化成盐酸盐。短链的脂肪醇如甲醇优选作为溶剂。本专利技术化合物可作为在生理pH7.0-7.5范围内可溶解于水的物质施用，并且是无毒的。相应的，本专利技术还涉及式Ⅰ的酞胺哌啶酮前药作为药物活性成分的应用，该药物优选作为肠胃外用药。除了至少有一种式Ⅰ的酞胺哌啶酮前药外，本专利技术的药物中还含有载体物质、填充剂、溶剂、稀释剂、着色剂、和/或黏合剂。这些辅剂物质及其用量的选择取决于药物是通过静脉内、腹膜内、真皮内、肌内、鼻内或局部的何种方式给药。给患者施用的活性组分的量取决于患者的体重、肠胃外用药的类型、适应症和疾病的严重程度，通常为0.1-10mg/kg式Ⅰ的酞胺哌啶酮前药。由于具有显著的免疫调解功能而又不会引起常有的免疫抑制，式Ⅰ的酞胺哌啶酮前药适用于治疗所有以形成高含量TNF-α为特征或以病灶性脉管炎为特征的疾病。实施例制备本专利技术化合物用叔丁氧羰基保护的氨基酸可按照Hoppe-Seyler在Z.Physiol.Chem.,357,1651(1976)中所述的方法制备。柱色谱分离按下述条件进行硅胶，颗粒大小为0.05-0.2mm，购自Merck公司。水中的溶解度用UV分光光度计，在300nm和25℃测定。实施例1N-叔丁氧羰基-2-氨基乙酸-甲基酯(1)室温下，将2.88g(10mmol)N-羟甲基酞胺哌啶酮，1.75g(10mmol)N-叔丁氧羰基甘氨酸，2.06g(10mmol)二环己基碳化二亚胺和0.15g(1mmol)4-吡咯烷吡啶于50ml无水二氯甲烷中搅拌24小时，接着滤除沉淀的二环己基脲，滤液先与乙酸，再与水一起震荡，有机相用硫酸镁干燥后蒸馏除去溶剂，残余物用乙醇重结晶，得到2.59g化合物1(理论值的58％)，熔点108-111℃。实施例22-氨基乙酸-甲基酯盐酸盐(2)室温下，将1.78g(4mmol)实施例1制备得到的化合物1在20ml25％(体积)三氟乙酸和75％(体积)二氯甲本文档来自技高网...

【技术保护点】
碱或生理酸盐形式的下式Ⅰ的酞胺哌啶酮前药：＊＊＊其中Ｒ表示－ＣＨＲ↑［１］－ＮＨＲ↑［２］或－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＣＯＯＨ，Ｒ↑［１］表示Ｈ或Ｃ↓［１－４］烷基，Ｒ↑［２］表示Ｈ、Ｃ↓［１－３］烷基、Ｃ（Ｏ）－ＣＨ↓［２］－ＮＨ Ｒ↑［３］或氨基保护基团，Ｒ↑［３］表示Ｈ或氨基保护基团，以及ｎ是２－４的整数。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：J施纳特，W温特，S沃南特，K兹温根伯格，K艾格，M艾克曼，
申请(专利权)人：格吕伦塔尔有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]