下式的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物： ＊＊＊ （１．０） 其中：ａ、ｂ、ｃ和ｄ之一代表Ｎ或ＮＲ↑［９］，其中Ｒ↑［９］代表Ｏ↑［－］、－ＣＨ↓［３］或－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＣＯ↓［２］Ｈ，其中ｎ为１－３，而其余的ａ、ｂ、ｃ和ｄ基团代表ＣＲ↑［１］或ＣＲ↑［２］；或 每个ａ、ｂ、ｃ和ｄ独立选自ＣＲ↑［１］或ＣＲ↑［２］；每个Ｒ↑［１］和每个Ｒ↑［２］独立选自Ｈ、卤代、－ＣＦ↓［３］、－ＯＲ↑［１０］（如－ＯＣＨ↓［３］）、－ＣＯＲ↑［１０］、－ＳＲ↑［１０］（如－ＳＣＨ↓［３］和－ＳＣＨ↓［２］Ｃ↓［６］Ｈ↓［５］）、－Ｓ（Ｏ）↓［ｔ］Ｒ↑［１１］（其中ｔ为０、１或２，如－ＳＯＣＨ↓［３］和－ＳＯ↓［２］ＣＨ↓［３］）、－ＳＣＮ、－Ｎ（Ｒ↑［１０］）↓［２］、－ＮＲ↑［１０］Ｒ↑［１１］、－ＮＯ↓［２］、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ↑［１０］、－ＣＯ↓［２］Ｒ↑［１０］、－ＯＣＯ↓［２］Ｒ↑［１１］、－ＣＮ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ↑［１０］、－ＮＨＳＯ↓［２］Ｒ↑［１０］、－ＣＯＮＨＲ↑［１０］、－ＣＯＮＨＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＯＨ、－ＮＲ↑［１０］ＣＯＯＲ↑［１１］、－ＳＲ↑［１１］Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［１１］（如－ＳＣＨ↓［２］ＣＯ↓［２］ＣＨ↓［３］）、－ＳＲ↑［１１］Ｎ（Ｒ↑［７５］）↓［２］，其中每个Ｒ↑［７５］独立选自Ｈ和－Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［１１］（如－Ｓ（ＣＨ↓［２］）↓［２］ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ－ｔ－丁基和－Ｓ（ＣＨ↓［２］）↓［２］ＮＨ↓［２］）、苯并三唑－１－基氧基、四唑－５－基硫基或取代的四唑－５－基硫基（如烷基取代的四唑－５－基硫基，像１－甲基－四唑－５－基硫基）、炔基、链烯基或烷基，所述烷基或链烯基任选被卤素、－ＯＲ↑［１０］或－ＣＯ↓［２］Ｒ↑［１０］取代； Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］相同或不同，分别独立代表Ｈ，Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］或Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］的任何取代基可以一起代表与苯环（环Ⅲ）稠合的饱和的或未饱和的Ｃ↓［５］－Ｃ↓［７］元环； Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］、Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］分别独立代表Ｈ、－ＣＦ↓［３］、－ＣＯＲ↑［１０］、烷基或芳基，所述烷基或芳基任选被ＯＲ↑［１０］、－ＳＲ↑［１０］、－Ｓ（Ｏ）↓［ｔ］Ｒ↑［１１］、－ＮＲ↑［１０］ＣＯＯＲ↑［１１］、－Ｎ（Ｒ↑［１０］）↓［２］、－ＮＯ↓［２］、－ＣＯＲ↑［１０］、－ＯＣＯＲ↑［１０］、－ＯＣＯ↓［２］Ｒ↑［１１］、－ＣＯ↓［２］Ｒ↑［１０］、ＯＰＯ↓［３］Ｒ↑［１０］，或Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］、Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］之一与下述定义的…。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
用作法呢基蛋白转移酶抑制剂的新的三环n－氰亚胺类化合物的制作方法背景专利申请WO 95/00497(1995年1月5日公开，Patent CooperationTreaty(PCT))公开抑制酶-法呢基蛋白转移酶(FTase)和癌基因蛋白质Ras法呢基化的化合物。致癌基因通常编码信号转导通路的蛋白组分，该转导通路导致刺激细胞生长和有丝分裂的发生。在培养的细胞中的致癌基因的表达产生细胞转化，其特征为细胞在软琼脂中的生长能力以及由非-转化细胞显示的缺乏接触抑制的细胞的浓集(dense foci)生长。某些致癌基因的突变和/或超表达常常与人类中的癌症有关。为获得转化能力，Ras癌蛋白质的前体必须经历位于羧基末端四肽中半胱氨酸残基的法呢基化。因此，建议用催化该修饰的酶-法呢基蛋白转移酶的抑制剂作为肿瘤的抗癌药物，在该肿瘤中Ras有助于转化。在许多人类癌症，最显著的为在50％以上的结肠癌和胰腺癌中，常常发现Ras的突变、致癌形式(Kohl等，Science，第260卷，1834-1837页，1993)。从目前对法呢基蛋白转移酶的兴趣来看，本领域所欢迎的贡献为发现用于抑制法呢基蛋白转移酶的另外的化合物。本专利技术提供这种贡献。本专利技术的概述以前未有用本专利技术的三环类化合物抑制法呢基蛋白转移酶的报道。因此，本专利技术提供用本专利技术的三环类化合物抑制法呢基蛋白转移酶的方法，该方法包括(ⅰ)在体外可以有效抑制法呢基蛋白转移酶，但是不抑制香叶基香叶基蛋白转移酶Ⅰ；(ⅱ)阻断由转化Ras形式(法呢基受体)诱导的表型变化，而该变化不被改造为香叶基香叶基受体的转化Ras形式所诱导；(ⅲ)阻断为法呢基受体的Ras的细胞内加工，而不阻断改造的香叶基香叶基受体的Ras的细胞内加工；并(ⅳ)阻断由转化Ras诱导的培养基中细胞的异常生长。在动物模型中已经证明本专利技术的数种化合物具有抗肿瘤活性。本专利技术提供通过给予有效量的本专利技术的化合物从而抑制细胞(包括转化细胞)异常生长的方法。细胞的异常生长指细胞不依赖于正常的调节机制生长(如接触抑制丧失)。这包括下列细胞的异常生长(1)表达激活的Ras致癌基因的肿瘤细胞(肿瘤)；(2)其中由于另一个基因的致癌突变使Ras蛋白被激活的肿瘤细胞；和(3)其它产生异常Ras激活的增生性疾病的良性和恶性细胞。由式1.0代表用于权利要求的方法的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物 其中a、b、c和d之一代表N或NR9，其中R9代表O-、-CH3或-(CH2)nCO2H，其中n为1-3，而其余的a、b、c和d基团代表CR1或CR2；或每个a、b、c和d独立选自CR1或CR2；每个R1和每个R2独立选自H、卤代、-CF3、-OR10(如-OCH3)、-COR10、-SR10(如-SCH3和-SCH2C6H5)、-S(O)tR11(其中t为0、1或2，如-SOCH3和-SO2CH3)、-SCN、-N(R10)2、-NR10R11、-NO2、-OC(O)R10、-CO2R10、-OCO2R11、-CN、-NHC(O)R10、-NHSO2R10、-CONHR10、-CONHCH2CH2OH、-NR10COOR11、-SR11C(O)OR11(如-SCH2CO2CH3)、-SR11N(R75)2，其中每个R75独立选自H和-C(O)OR11(如-S(CH2)2NHC(O)O-t-丁基和-S(CH2)2NH2)、苯并三唑-1-基氧基、四唑-5-基硫基或取代的四唑-5-基硫基(如烷基取代的四唑-5-基硫基，像1-甲基-四唑-5-基硫基)、炔基、链烯基或烷基，所述烷基或链烯基任选被卤素、-OR10或-CO2R10取代；R3和R4相同或不同，分别独立代表H，R1和R2或R3和R4的任何取代基可以一起代表与苯环(环Ⅲ)稠合的饱和的或未饱和的C5-C7元环；R5、R6、R7和R8分别独立代表H、-CF3、-COR10、烷基或芳基，所述烷基或芳基任选被-OR10、-SR10、-S(O)tR11、-NR10COOR11、-N(R10)2、-NO2、-COR10、-OCOR10、-OCO2R11、-CO2R10、-OPO3R10取代，或R5、R6、R7和R8之一与下述定义的R40一起代表-(CH2)r-，其中r为1-4，它可以被低级烷基、低级烷氧基、-CF3或芳基取代，或R5与R6一起代表=O或=S，和/或R7与R8一起代表=O或=S；R10和R12独立代表H、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、芳基、芳烷基或-NR40R42，其中R40和R42独立代表H、芳基、烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂烷基、环烷基、环烷基烷基、链烯基和炔基；R11代表烷基或芳基；X代表N、CH或C，使当X为N或CH时，有一个用实线表示的与碳原子11相连的单键；或当X为C时，有一个用实线和点线表示的与碳原子11相连的双键；碳原子5和6之间的点线表示任选的双键，使当存在双键时，A和B独立代表-NO2、-R10、卤代、-OR11、-OCO2R11或-OC(O)R10，当碳原子5和6之间不存在双键时，A和B分别独立代表H2、-(OR11)2、H和卤代、二卤代、烷基和H、(烷基)2、-H和-OC(O)R10、H和-OR10、氧代、芳基和H、=NOR10或-O-(CH2)p-O-，其中p为2、3或4；和Z代表烷基、芳基、芳烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、-OR40、-SR40、-CR40R42或-NR40R42，其中R40和R42与上述定义相同；优选在化合物(1.0)中，在碳原子11上有一个单键，X为碳，环上的3位、8位和10位优选被卤素取代；Z为-NHR40，优选其中的R40为杂芳基烷基，更优选为3或4-甲基吡啶基N-氧化物。在另一个实施方案中，本专利技术涉及抑制细胞异常生长的药用组合物，该组合物包括有效量的化合物(1.0)以及药学上可接受的载体。在另一个实施方案中，本专利技术涉及抑制细胞(包括转化细胞)异常生长的方法，该方法包括给予需要此治疗的哺乳动物(如人类)有效量的化合物(1.0)。细胞的异常生长指细胞不依赖于正常的调节机制生长(如接触抑制丧失)。这包括下列细胞的异常生长(1)表达激活的Ras致癌基因的肿瘤细胞(肿瘤)；(2)其中由于另一个基因的致癌突变使Ras蛋白被激活的肿瘤细胞；(3)其它产生异常Ras激活的增生性疾病的良性和恶性细胞；和(4)由除Ras蛋白机制之外的其它机制激活的良性和恶性细胞。不希望受缚于任何理论，但是我们认为这些化合物可以通过阻断G-蛋白异戊二烯化，而抑制G-蛋白例如ras p21功能起作用，因此它们可以用于治疗增生性疾病例如治疗肿瘤生长和癌症，或者通过抑制ras法呢基蛋白转移酶起作用，因此它们可以对于ras转化的细胞具有抗增生活性。可被抑制的细胞可以是表达激活的ras致癌基因的肿瘤细胞。例如，可以被抑制的细胞类型包括胰腺肿瘤细胞、肺癌细胞、骨髓性白血病肿瘤细胞、甲状腺囊肿瘤细胞、骨髓增生异常肿瘤细胞、表皮癌肿瘤细胞、膀胱癌肿瘤细胞或结肠肿瘤细胞。而且，用化合物(1.0)治疗的细胞异常生长的抑制也可以是通过抑制ras法呢基蛋白转移酶。该抑制可以是肿瘤细胞的抑制，其中Ras蛋白由于除Ras基因以外的基因本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1．下式的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物其中a、b、c和d之一代表N或NR9，其中R9代表O-、-CH3或-(CH2)nCO2H，其中n为1-3，而其余的a、b、c和d基团代表CR1或CR2；或每个a、b、c和d独立选自CR1或CR2；每个R1和每个R2独立选自H、卤代、-CF3、-OR10(如-OCH3)、-COR10、-SR10(如-SCH3和-SCH2C6H5)、-S(O)tR11(其中t为0、1或2，如-SOCH3和-SO2CH3)、-SCN、-N(R10)2、-NR10R11、-NO2、-OC(O)R10、-CO2R10、-OCO2R11、-CN、-NHC(O)R10、-NHSO2R10、-CONHR10、-CONHCH2CH2OH、-NR10COOR11、-SR11C(O)OR11(如-SCH2CO2CH3)、-SR11N(R75)2，其中每个R75独立选自H和-C(O)OR11(如-S(CH2)2NHC(O)O-t-丁基和-S(CH2)2NH2)、苯并三唑-1-基氧基、四唑-5-基硫基或取代的四唑-5-基硫基(如烷基取代的四唑-5-基硫基，像1-甲基-四唑-5-基硫基)、炔基、链烯基或烷基，所述烷基或链烯基任选被卤素、-OR10或-CO2R10取代；R3和R4相同或不同，分别独立代表H,R1和R2或R3和R4的任何取代基可以一起代表与苯环(环Ⅲ)稠合的饱和的或未饱和的C5-C7元环；R5、R6、R7和R8分别独立代表H、-CF3、-COR10、烷基或芳基，所述烷基或芳基任选被OR10、-SR10、-S(O)tR11、-NR10COOR11、-N(R10)2、-NO2、-COR10、-OCOR10、-OCO2R11、-CO2R10、OPO3R10，或R5、R6、R7和R8之一与下述定义的R40一起代表-(CH2)r-，其中r为1-4，它可以被低级烷基、低级烷氧基、-CF3或芳基取代，或R3与R6一起代表=O或=S，和/或R7与R8一起代表=O或=S；R10和R12独立代表H、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、芳基、芳烷基或-NR40R42，其中R40和R42独立代表H、芳基、烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂烷基、环烷基、环烷基烷基、链烯基...
【专利技术属性】
技术研发人员：A·B·库珀，J·J·S·王，R·G·洛维，J·A·德赛，A·K·萨克瑟纳，V·M·吉里贾瓦拉布汉，R·J·多尔，
申请(专利权)人：先灵公司，
类型：发明
国别省市：
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