下式的化合物： ＊＊＊ 或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中： ａ、ｂ、ｃ和ｄ之一代表Ｎ或ＮＲ↑［９］，其中Ｒ↑［９］为Ｏ↑［－］、－ＣＨ↓［３］或－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＣＯ↓［２］Ｈ其中ｎ是１－３，而其余的ａ、ｂ、ｃ和ｄ基团代表ＣＲ↑［１］或ＣＲ↑［２］；或ａ、ｂ、ｃ和ｄ各自独立选自ＣＲ↑［１］或ＣＲ↑［２］； 每个Ｒ↑［１］和每个Ｒ↑［２］独立选自Ｈ、卤代、－ＣＦ↓［３］、－ＯＲ↑［１０］、－ＣＯＲ↑［１０］、－ＳＲ↑［１０］、－Ｓ（Ｏ）↓［ｔ］Ｒ↑［１１］（其中ｔ是０、１或２）、－ＳＣＮ、－Ｎ（Ｒ↑［１０］）↓［２］、－ＮＲ↑［１０］Ｒ↑［１１］、－ＮＯ↓［２］、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ↑［１０］、－ＣＯ↓［２］Ｒ↑［１０］、－ＯＣＯ↓［２］Ｒ↑［１１］、－ＣＮ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ↑［１０］、－ＮＨＳＯ↓［２］Ｒ↑［１０］、－ＣＯＮＨＲ↑［１０］、－ＣＯＮＨＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＯＨ、－ＮＲ↑［１０］ＣＯＯＲ↑［１１］、 ＊＊＊ －ＳＲ↑［１１］Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［１１］、－ＳＲ↑［１１］Ｎ（Ｒ↑［７５］）↓［２］其中每个Ｒ↑［７５］独立选自Ｈ和－Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［１１］、苯并三唑－１－基氧基、四唑－５－基硫代或取代的四唑－５－基硫代、链炔基、链烯基或烷基，所述烷基或链烯基任选被卤代、－ＯＲ↑［１０］或－ＣＯ↓［２］Ｒ↑［１０］取代； Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］是相同的或不同的，且各自独立代表Ｈ、Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］的任何一个取代基或者Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］一起代表与苯环（环Ⅲ）稠合的饱和或不饱和的Ｃ↓［５］－Ｃ↓［７］环； Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］、Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］各自独立代表Ｈ、－ＣＦ↓［３］、－ＣＯＲ↑［１０］、烷基或芳基，所述烷基或芳基任选被下列基团取代：－ＯＲ↑［１０］、－ＳＲ↑［１０］、－Ｓ（Ｏ）↓［ｔ］Ｒ↑［１１］、－ＮＲ↑［１０］ＣＯＯＲ↑［１１］、－Ｎ（Ｒ↑［１０］）↓［２］、－ＮＯ↓［２］、－ＣＯＲ↑［１０］、－ＯＣＯＲ↑［１０］、－ＯＣＯ↓［２］Ｒ↑［１１］、－ＣＯ↓［２］Ｒ↑［１０］、－ＯＰＯ↓［３］Ｒ↑［１０］或Ｒ↑［５］与Ｒ↑［６］结合代表＝Ｏ或＝Ｓ和／或Ｒ↑［７］与Ｒ↑［８］结合代表＝Ｏ或＝Ｓ； Ｒ↑［１０］代表Ｈ、烷基、芳基或芳烷基； Ｒ↑［１１］代表烷基或芳基； Ｘ代表Ｎ、ＣＨ或Ｃ，其中Ｃ可以含有任选连接于碳原子１１上的双键（由虚线表示）； 碳原子５和６之间的虚线代表任选的双键，如此当存在双键时，Ａ和Ｂ独立代表－Ｒ↑［１０］、卤代、－ＯＲ↑［１１］、－ＯＣＯ↓［２］…。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】法呢基蛋白转移酶的三环抑制剂的制作方法背景1995年4月20日公开的专利申请WO95/10516公开用作抑制法呢基蛋白转移酶的三环类化合物。鉴于对法呢基蛋白转移酶抑制剂的现实意义，对本领域的一个宝贵的贡献将是用作法呢基蛋白转移酶抑制剂的一些化合物。本专利技术即提供了此种贡献。本专利技术概述本专利技术提供用作抑制法呢基蛋白转移酶(FPT)的化合物。本专利技术的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物由下式代表 其中a、b、c和d之一代表N或NR9，其中R9为O-、-CH3或-(CH2)nCO2H(其中n是1-3)，而其余的a、b、c和d基团代表CR1或CR2；或a、b、c和d各自独立选自CR1或CR2；每个R1和每个R2独立选自H、卤代、-CF3、-OR10(如-OCH3)、-COR10、-SR10(如-SCH3和-SCH2C6H5)、-S(O)tR11(其中t是0、1或2，如-SOCH3和-SO2CH3)、-SCN、-N(R10)2、-NR10R11、-NO2、-OC(O)R10、-CO2R10、-OCO2R11、-CN、-NHC(O)R10、-NHSO2R10、-CONHR10、-CONHCH2CH2OH、-NR10COOR11、 -SR11C(O)OR11(如-SCH2CO2CH3)、-SR11N(R75)2其中每个R75独立选自H和-C(O)OR11(如-S(CH2)2NHC(O)O-叔-丁基和-S(CH2)2NH2)、苯并三唑-1-基氧基、四唑-5-基硫代或取代的四唑-5-基硫代(例如，烷基取代的四唑-5-基硫代如1-甲基-四唑-5-基硫代)、链炔基、链烯基或烷基，所述烷基或链烯基任选被卤代、-OR10或-CO2R10取代；R3和R4是相同的或不同的，且各自独立代表H、R1和R2的任何一个取代基或者R3和R4一起代表与苯环(环Ⅲ)稠合的饱和或不饱和C5-C7环；R5、R6、R7和R8各自独立代表H、-CF3、-COR10、烷基或芳基，所述烷基或芳基任选被下列基团取代-OR10、-SR10、-S(O)tR11、-NR10COOR11、-N(R10)2、-NO2、-COR10、-OCOR10、-OCO2R11、-CO2R10、-OPO3R10或R5与R6结合代表=O或=S和/或R7与R8结合代表=O或=S；R10代表H、烷基、芳基或芳烷基(如苄基)；R11代表烷基或芳基；X代表N、CH或C，其中C可以含有任选连接于碳原子11上的双键(由虚线表示)；碳原子5和6之间的虚线代表任选的双键，如此当存在双键时，A和B独立代表-R10、卤代、-OR11、-OCO2R11或-OC(O)R10，当碳原子5和6之间无双键存在时，A和B各自独立代表H2、-(OR11)2、H和卤代、二卤代、烷基和H、(烷基)2、-H和-OC(O)R10、H和-OR10、=O、芳基和H、=NOR10或-O-(CH2)p-O-，其中p是2、3或4；和W代表杂芳基、芳基、杂环烷基或环烷基。本专利技术的化合物(ⅰ)在体外有效抑制法呢基蛋白转移酶，但不抑制香叶基香叶基蛋白转移酶Ⅰ；(ⅱ)阻断为法呢基受体的转化Ras形式诱导的表型的改变，但不阻断改造的为香叶基香叶基受体的转化Ras形式诱导的表型的改变；(ⅲ)阻断为法呢基受体的Ras的细胞内加工，但不阻断改造的为香叶基香叶基受体的Ras的细胞内加工；及(ⅳ)阻断由转化Ras诱导的异常细胞在培养基中的生长。本专利技术的化合物抑制法呢基蛋白转移酶和致癌基因蛋白Ras的法呢基化。因此本专利技术进一步提供通过给予有效量的上述的三环类化合物抑制哺乳动物，尤其是人中的法呢基蛋白转移酶(如ras法呢基蛋白转移酶)的方法。给予患者本专利技术的化合物以抑制法呢基蛋白转移酶在下述癌症的治疗中是有用的。本专利技术提供通过给予有效量的本专利技术化合物抑制或治疗细胞(包括转化细胞)异常生长的方法。细胞的异常生长指不依赖于正常调节机制(如接触抑制的丧失)的细胞生长。这包括下列的异常生长(1)表达激活的Ras癌基因的肿瘤细胞(肿瘤)；(2)其中Ras蛋白因为另一种基因的致癌突变而被激活的肿瘤细胞；及(3)其中出现异常的Ras激活的其它增生性疾病的良性和恶性细胞。本专利技术也提供通过给予需要此治疗的哺乳动物(如人)有效量的本文所述的三环类化合物抑制或治疗肿瘤生长的方法。具体地说，本专利技术提供通过给予有效量的上述的化合物抑制或治疗表达激活的Ras癌基因的肿瘤生长的方法。可以抑制或治疗的肿瘤的实例包括(但不限于)肺癌(如肺腺癌)、胰癌(如胰腺癌像外分泌性的胰腺癌)、结肠癌(如结肠直肠癌像结肠腺癌和结肠腺瘤)、骨髓性白血病(如急性骨髓性白血病(AML))、甲状腺滤泡癌、脊髓发育不良综合征(MDS)、膀胱癌、表皮癌、乳腺癌和前列腺癌。相信本专利技术也提供通过给予需要此治疗的哺乳动物(如人)本文所述的有效量的三环类化合物抑制或治疗良性和恶性增生性疾病的方法，在这些增生性疾病中，Ras蛋白因为其它基因的致癌突变而被异常激活，即所述Ras基因本身不被突变所激活而为致癌形式。例如，通过本文所述的三环类化合物可以抑制或治疗良性增生性紊乱神经纤维瘤病或其中Ras因酪氨酸激酶癌基因(如neu、src、abl、lck和fyn)突变或过量表达而被激活的肿瘤。用于本专利技术方法中的三环类化合物抑制或治疗细胞的异常生长。不希望受到理论的束缚，相信这些化合物可以通过阻断G-蛋白异戊二烯化而抑制G-蛋白(如ras p21)的功能起作用，从而使它们用于治疗增生性疾病如肿瘤生长和癌症。不希望受到理论的束缚，相信这些化合物可以通过抑制ras法呢基蛋白转移酶，从而使它们显示抑制ras转化细胞的抗增生活性。本专利技术详述除非另外指明，用于本文的下列术语按如下定义MH+-代表质谱中分子的分子离子加氢；苯并三唑-1-基氧基表示 1-甲基-四唑-5-基氧基表示 酰基-代表-C(O)-烷基、-C(O)-链烯基、-C(O)-链炔基、-C(O)-环烷基、-C(O)-环烯基或-C(O)-环炔基；链烯基-代表具有至少一个碳-碳双键且含有2-12个碳原子(优选2-6个碳原子和最优选3-6个碳原子)的直链和支链碳链；链炔基-代表具有至少一个碳-碳三键且含有2-12个碳原子(优选2-6个碳原子)的直链和支链碳链；烷基-(包括烷氧基、芳烷基和杂芳烷基的烷基部分)-代表含有1-20个碳原子，优选1-6个碳原子的直链和支链碳链；芳烷基-代表连接于如上定义的烷基上的如下定义的芳基，优选的烷基为-CH2-(如苄基)；芳基(包括芳烷基、芳氧基和芳烷氧基的芳基部分)-代表含有6-15个碳原子并具有至少一个芳环(如芳基是苯环)的碳环基，所述碳环基上的所有可取代的碳原子都可看作为可能的连接点，所述碳环基任选由下列的一个或多个基团(例如1-3个)取代卤代、烷基、羟基、烷氧基、苯氧基、-CF3、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、-COOR10或-NO2；芳酰基-代表C(O)-芳基，其中芳基如上所定义；-CH2-咪唑基代表通过所述咪唑环上的任何可取代的碳原子连接到-CH2-上咪唑基，即 如-CH2-(2-、4-或5-)咪唑基，例如 环烷基-代表3-20个碳原子(优选3-7个碳原子)的分支或未分支的饱和碳环；环烯基-代表具有3-8个碳原子且在环中至少有一个碳-碳双键的本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1．下式的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中a、b、c和d之一代表N或NR9，其中R9为O-、-CH3或-(CH2)nCO2H其中n是1-3，而其余的a、b、c和d基团代表CR1或CR2；或a、b、c和d各自独立选自CR1或CR2；每个R1和每个R2独立选自H、卤代、-CF3、-OR10、-COR10、-SR10、-S(O)tR11(其中t是0、1或2)、-SCN、-N(R10)2、-NR10R11、-NO2、-OC(O)R10、-CO2R10、-OCO2R11、-CN、-NHC(O)R10、-NHSO2R10、-CONHR10、-CONHCH2CH2OH、-NR10COOR11、-SR11C(O)OR11、-SR11N(R75)2其中每个R75独立选自H和-C(O)OR11、苯并三唑-1-基氧基、四唑-5-基硫代或取代的四唑-5-基硫代、链炔基、链烯基或烷基，所述烷基或链烯基任选被卤代、-OR10或-CO2R10取代；R3和R4是相同的或不同的，且各自独立代表H、R1和R2的任何一个取代基或者R3和R4一起代表与苯环(环Ⅲ)稠合的饱和或不饱和C5-C7环；R5、R6、R7和R8各自独立代表H、-CF3、-COR10、烷基或芳基，所述烷基或芳基任选被下列基团取代-OR10、-SR10、-S(O)tR11、-NR10COOR11、-N(R10)2、-NO2、-COR10、-OCOR10、-OCO2R11、-CO2R10、-OPO3R10或R5与R6结合代表=O或=S和/或R7与R8结合代表=O或=S；R10代表H、烷基、芳基或芳烷基；R11代表烷基或芳基；X代表N、CH或C，其中C可以含有任选连接于碳原子11上的双键(由虚线表示)；碳原子5和6之间的虚线代表任选的双键，如此当存在双键时，A和B独立代表-R10、卤代、-OR11、-OCO2R11或-OC(O)R10，当碳原子5和6之间无双键存在时，A和B各自独立代表H2、-(OR11)2、H和卤代、二卤代、烷基和H、(烷基)2、-H和-OC(O)R10、H和-OR10、=O、芳基和H、=NOR10或-O-(CH2)p-O-，其中p是2、3或4；和W代表杂芳基、芳基、杂环烷基或环烷基。2．权利...
【专利技术属性】
技术研发人员：A·G·塔韦拉斯，A·K·马拉姆斯，A·阿福索，
申请(专利权)人：先灵公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。