杂环化合物制造技术

本发明专利技术涉及杂环化合物，已经发现该化合物具有抗肿瘤活性。更具体地说，本发明专利技术涉及吡咯并［３，２－ｂ］咔唑，１－Ｈ－苯并呋喃并［３，２－ｆ］吲哚和１Ｈ－［１］苯并噻吩并［２，３－ｆ］吲哚，它们制备方法，含它们的药物制剂和它们作为抗肿瘤剂的用途。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及具有抗肿瘤活性的杂环化合物。更具体地说，本专利技术关于吡咯并咔唑，1H苯并呋喃并吲哚和1H-苯并噻吩并吲哚，它们的制备方法，含它们的药学制剂和它们作为作抗肿瘤剂的用途。对癌化学疗法领域的研究已经生产各种各样抗肿瘤剂，并具有不同程度的功能。标准临床所用的试剂包括阿霉素、放线菌素D、氨甲喋呤、5-氟尿嘧啶、顺-铂、长春(花)新碱和长春花碱。然而，已知目前得到的这些抗肿瘤剂具有各种不利因素，如对健康细胞的毒性和抗某种肿瘤类型。因此，这里需要继续开发新的和改进抗肿瘤剂。Khoshtariya等，Khim Geterotsikl Soedin(1980)，(2)203-8，揭示了一些吲哚并苯并噻吩的合成。Khoshtariya等 Khim Geterotsikl Soedin(1984)，(10)1366-70揭示了一些吲哚并苯并呋喃的合成。Kakhabrishvili等，Khim Geterotsikl Soedin(1985)(3)355-8揭示了吲哚并和吲哚并苯并呋喃某些衍生物的合成。EP447，703专利说明书揭示了某些苯并苯并呋喃-2-羧酸酯的合成。现在，已经发现了新化合物，这些化合物显示对于抗普通细胞系具有低毒性的抗肿瘤细胞活性。因此，首先本专利技术提供通式(Ⅰ)的化合物和盐及其生理上官能衍生物。 X是O、S、SO、SO2、CH2、CO或NR7，其中R7是H、烷基、芳烷基、芳基、链烯基、酰基、炔基、磺酰基或取代磺酰基;Y是O、S、SO、SO2、CH2、CO或NR7;R1是COR8、COOR8、CHO、CH2OH、CH2OR9、CONH2、CONHNR10R11、CONHR10、CONR10R11、COO(CH2)nNR10R11，其中R8是H、烷基、芳基、取代芳基或芳烷基，R9是酰基或取代酰基，R10和R11各自为氢、烷基或芳基，和n是1到4个碳原子;R2是H、COOR8、烷基、芳基、取代芳基或CH2CH2CO2R12，其中R12是烷基或芳基;R3和R4各自为氢、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤素、氰基、硝基、氨基、烷氨基、二烷基氨基、取代烷基、羧基或CO2R12;R5是H、烷基、取代烷基、芳烷基、硝基、氨基、卤素、氰基、CHO、COOR8;R6是H、芳基、烷基、芳烷基、硝基、卤素、CHO或COR13，其中R13是烷基或芳基条件是(ⅰ)当R2、R3、R4、R5和R6都是H，A是 其中Y是NH，X是O或S时，R1不是CO2H或CO2El;和(ⅱ)当R2、R3、R4、R5和R6都是H，A是 其中Y是NH，X是O时，R1不是CHO;和(ⅲ)当X是O时，Y不是O其次，本专利技术提供上面通式(Ⅰ)化合物和盐及其生理上官能衍生物，其中A是 X是O、S、SO、SO2、CH2、CO或NR7，其中R7是H、烷基、芳烷基、芳基、链烯基、酰基、炔基或磺酰基;Y是O、S、SO、SO2、CH2、CO或NR7;R1是COOR8、CHO、CH2OH、CH2OR9、CONH2、CONHR10或CONR10R11、其中R8是H、烷基、芳基、取代芳基或芳烷基，R9是酰基或取代酰基，和R10和R11各自为烷基或芳基;R2是H、COOR8、烷基、芳基、取代芳基或CH2CH2CO2R12，其中R12是烷基或芳基;R3和R4各自为H、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤素、氰基、硝基、氨基、烷氨基、二烷氨基、取代烷基、羧基或CO2R12;R5是H、烷基、取代烷基、芳烷基、硝基、卤素、氰基、CHO;R6是H、烷基、芳烷基、硝基、卤素、CHO或COR13，其中R13是烷基或芳基其条件叙述如上。通式(Ⅰ)中的烷基基团可以是直链或支链烷基基团，含1-10个碳原子，合适的为1-6碳原子，这些烷基基团的例子包括甲基、乙基、叔丁基等。酰基可以是直链或支链，含1-10碳原子，合适的含1-6碳原子。合适的酰基基团例子包括乙酰基和丙酰基。烷氧基可以是直链或支链，可以含1-10碳原子，合适的是1-6碳原子。合适的烷氧基例子包括甲氧基、乙氧基等。芳基包括含最大达10个环原子的碳环芳基和杂环芳基，碳环芳基包括如苯和萘，并且含至少一个芳环。杂环芳基包括如噻吩基、呋喃基、吡啶基、吲哚和喹啉环。芳烷基可以在烷基部分含1到4个原子，芳基部分可以是碳环基或杂环芳基。在烷基、芳基或酰基上的取代基包括烷基、烷氧基、卤素、亚磺酰基、氨基(任意被一个或二个烷基基团取代)，卤代烷基(如三氟甲基)，亚磺酰基、磺酰基和氰基。在磺酰基上的取代基包括烷基、芳基和芳烷基。卤素代表氟、氯、溴或碘。在式(Ⅰ)化合物和盐及其生理上官能衍生物中X优选O、S、或NR7，其中R7是H、烷基、磺酰基或甲苯磺酰基;Y优选NR7R1优选COR8、COOR8、CH2OR9、CONH2、CONHNR10R11、CONHR10、CONR10R11、COO(CH2)nNR10R11，其中R8是H、烷基、芳基、取代芳基或芳烷基，R9是酰基或取代酰基，R10和R11各自为氢、烷基或芳基，n是1到4个碳原子;R2优选COOR8、烷基、或CH2CH2CO2R12，其中R12是烷基或芳基;R3和R4各自为H、羟基、烷基、烷氧基、卤素、氰基、取代烷基或羧基;R5优选H或烷基;R6优选H、烷基或芳基;以及X优选S或NH，A优选 Y优选NH。R1优选COOR8，其中R8优选烷基或芳烷基。R2优选H或烷基。R3优选H、烷氧基或卤素。R4优选H、烷氧基或卤素。R5优选烷基和R6优选H根据本专利技术特别优选的化合物包括3，4-二甲基吡咯并咔唑-2-羧酸-3-吡啶酯;3，4-二甲基吡咯并咔唑-2-羧酸酯;1，3，4-三甲基吡咯并咔唑-2-羧酸苄酯;3，4-二甲基吡咯并咔唑-2-羧酸苯酯;3，4-二甲基-2-(1-咪唑基羰基)吡咯并咔唑;3，4-二甲基吡咯并咔唑-2-羧酸乙酯;3，4-二甲基苯并噻吩并吲哚-2-羧酸乙酯;3，4-二甲基吡咯并咔唑-2-羧酸苄酯;8-氟-3，4-二甲基吡咯并咔唑-2-羧酸苄酯;8-氟-3，4-二甲基吡咯并咔唑-2-羧酸乙酯;3，4，6-三甲基吡咯并咔唑-2-羧酸苄酯;3，4，6-三甲基吡咯并咔唑-2-羧酸乙酯;8-氟-3，4-二甲基吡咯并咔唑-2-羧酸;3，4-二甲基吡咯并咔唑-2-羧酸;8-甲氧基-3，4-二甲基吡咯并咔唑-2-羧酸乙酯;3，4，6-三甲基吡咯并咔唑-2-羧酸和8-甲氧基-3，4-二甲基吡咯并咔唑-2-羧酸苄酯;和其生理上官能衍生物。通式(Ⅰ)化合物对抗二个特别开发的细胞系进行试验，这两个特别开发的细胞系是人类纤维肉瘤细胞系的克隆HT1080。一个克隆HT1080SCC2，保持父母系的变异表现型，而另一个克隆HT10801C是形态学平板状的、非肿瘤产生的回复变异(flat，non-tumourigenic，revertant.)。抗肿瘤化合物的潜在效果可以基于在HT1080SCC2系上影响去变异的能力进行评价。已经发现本专利技术化合物在这个测定系统中特别有效。另外，已经了现本专利技术化合物对抗MCF7人类乳腺癌细胞，A431表皮样癌细胞和A285黑(素)瘤细胞有效。本专利技术化合物显示对普通细胞毒性较低。再其次，本专利技术也提供制备通式(Ⅰ)化合物的方法，该方法包括在强酸存在下使式(Ⅳ)化本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物和盐及其生理上官能衍生物＊＊＊（Ⅰ）其中Ａ是＊＊＊Ｘ是Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ↓［２］、ＣＨ↓［２］、ＣＯ或ＮＲ↑［７］，其中Ｒ↑［７］是Ｈ、烷基、芳烷基、芳基、链烯基、酰基、炔基、磺酰基或取代磺酰基；Ｙ是Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ↓［２］、ＣＨ↓［２］、ＣＯ或ＮＲ↑［７］；Ｒ↑［１］是ＣＯＲ↑［８］、ＣＯＯＲ↑［８］、ＣＨＯ、ＣＨ↓［２］ＯＨ、ＣＨ↓［２］ＯＲ↑［９］、ＣＯＮＨ↓［２］、ＣＯＮＨＮＲ↑［１０］Ｒ↑［１１］、ＣＯＮＨＲ↑［１０］、ＣＯＮＲ↑［１０］Ｒ↑［１１］、ＣＯＯ（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＮＲ↑［１０］Ｒ↑［１１］，其中Ｒ↑［８］是Ｈ、烷基、芳基、取代芳基或芳烷基，Ｒ↑［９］是酰基或取代酰基，Ｒ↑［１０］和Ｒ↑［１１］各自为氢、烷基或芳基，和ｎ是１到４个碳原子；Ｒ↑［２］是Ｈ、ＣＯＯＲ↑［８］、烷基、芳基、取代芳基或ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＣＯ↓［２］Ｒ↑［１２］，其中Ｒ↑［１２］是烷基或芳基；Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］各自为氢、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤素、氰基、硝基、氨基、烷氨基、二烷氨基、取代烷基、羧基或ＣＯ↓［２］Ｒ↑［１２］；Ｒ↑［５］是Ｈ、烷基、取代烷基、芳烷基、硝基、氨基、卤素、氰基、ＣＨＯ或ＣＯＯＲ↑［８］；Ｒ↑［６］是Ｈ、烷基、芳基、芳烷基、硝基、卤素、ＣＨＯ或ＣＯＲ↑［１３］，其中Ｒ↑［１３］是烷基或芳基，条件是：（ｉ）当Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］都是Ｈ，Ａ是＊＊＊其中Ｙ是ＮＨ，Ｘ是Ｏ或Ｓ，而Ｒ↑［１］不是ＣＯ↓［２］Ｈ或ＣＯ↓［２］Ｅｌ；和（ｉｉ）当Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］、ＲＲ↑［５］和Ｒ↑［６］都是Ｈ，Ａ是＊＊＊其中Ｙ是ＮＨ，Ｘ是Ｏ，而Ｒ↑［１］不是ＣＨＯ；和（ｉｉｉ）当Ｘ是Ｏ时，Ｙ不是Ｏ。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：KW弗兰茨曼，PVR香农，L春查普拉泽，JN施泰布斯，NKR拉奥，
申请(专利权)人：惠乐康基金会集团公司，卡迪夫大学学院顾问有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]