杂环化合物制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 式Ⅰ化合物及其药学上可接受的盐鲨烯合酶抑制剂并用于治疗需要降低胆甾醇的疾病，制备这种衍生物的方法以及含有它们的药学组合物也同它们的医药用途一起被公开。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用于抑制角鲨烯合酶的杂环化合物，其制备方法及含有它们的药物组合物。本专利技术还涉及使用这种杂环化合物治疗需要抑制角鲨烯合酶的那些疾病的方法，例如治疗血胆甾醇过高的动脉粥样硬化。已经报道过有几种不同类型的化合物具有降低血浆中胆甾醇的能力。例如，已报道抑制对于产生胆甾醇十分重要的HMG CoA还原酶的药剂能降低血清中胆甾醇的水平。这类化合物是被作为lovastatin的HMG CoA还原酶抑制剂并公开在USP No 4，231，938中，报道的另一类降低血清胆甾醇水平的药剂包括那些在肠道是和胆汁酸一起起复合作用的药剂并因之称为“胆汁酸多价螯合剂”。可以确信，许多这种药剂的作用是螯合肠道中的胆汁酸。这样就降低了在肠肝系统中循环的胆汁酸水平并通过在肝脏中从胆甾醇开始的合成促进胆汁酸的代换。因之就打乱了肝LDL受体的调节，从而降低了循环血中的胆甾醇水平。角鲨烯合酶(现有技术中也叫作角鲨烯合成酶)是一种微粒体酶，它催化胆甾醇生物合成中最初的定型步骤。两分子的法呢基焦磷酸酯(FPP)在还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸盐(NADPH)存在下进行缩合形成角鲨烯，抑制导致生成胆甾醇的这个定型的步骤可能导致不受阻碍的生物合成途径，从而形成泛醌(辅酶Q)，多萜醇及异戊烯基t-RNA。众所周知，胆甾醇水平的提高是局部缺血心血管疾病的一个最危险的因素。因此，抑制角鲨烯合酶的药剂可以治疗那些需要降低胆甾醇水平的疾病，如血胆甾醇过高及动脉粥样硬化。至今，角鲨烯合酶抑制剂的设计集中考虑在制备底物法呢基焦磷酸酯(FPP)，即含磷基团的化合物方面。例如EP A-409，181报道了制备含磷的角鲨烯合酶抑制剂;Biller等人(J.Med.Chem.，1988，31，1869)报道了制备类异戊二烯(氧膦基甲基)膦酸酯作为角鲨烯合酶抑制剂。又如，EP458，214公开了奎宁环衍生物可作为蝇毒碱激动剂，最近又报道了某些奎宁环衍生物可以抑制角鲨烯合酶(WO92/15579及US5，135，935)。本专利技术公开的某些杂环化合物是角鲨烯合酶抑制剂，因之可用于治疗需要抑制角鲨烯合酶的那些疾病。本专利技术提供了式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐(结构式在其后与相关罗马数字的其它化学结构式一起给出)。其中R1是氢或羟基;R2是氢;或者R1和R2连在一起使CR1-CR2是双键;X选自-CH2CH2-，-CH＝CH-，-C≡C-，CH2O-，-OCH2-，-CH2NH-，-NHCH2-，-CH2CO-，-COCH2-，-N＝CH-，-CH＝N-，-CH2S-及-SCH2-(在较后两个基团中的硫原子可任意连一或二个氧原子);Ar是含有分别选自氮，氧和硫的至多三个杂原子的杂环部分;和Ar可以是未取代的或可任意连有一个或多个取代基，这些取代基分别选自卤素，羟基，氨基，硝基，氰基，羧基，氨基甲酰基，(1-6C)烷基，(2-6C)链烯基，(2-6C)炔基，(1-6C)烷氧基，(1-6C)烷氨基，二氨基，N-(1-6C)烷基氨基甲酰基，二-N，N-氨基甲酰基，(1-6C)烷氧羰基，(1-6C)烷硫基，(1-6C)烷基亚磺酰基，(1-6C)烷基磺酰基，卤代-(1-6C)烷基，(1-6C)烷酰氨基，脲基，N′-(1-6C)烷基脲基，(1-6C)烷酰基及其肟衍生物以及所述肟衍生物的O-(1-6C)烷基醚;其条件是当R1是羟基时，X不选自-OCH2-，-N＝CH-，-NHCH2-及-SCH2(在硫原子上任意连一或两个氧原子)，以及当R1和R2两者均是氢时，X是-CH2O-，-OCH2-，-CH2S或-SCH2-(其中后两个基团中的硫原子任意连一或两个氧原子)，Ar不是5、6或7元杂环部分。应该明白，当式Ⅰ化合物含手性中心时，本专利技术的化合物能以光学活性或对映体的形式存在并游离出来。本专利技术包括在抑制角鲨烯合酶方面具有有用药理学作用的式Ⅰ化合物的任何光学性或对映体形式。光学活性形式的化合物的合成可以通过本
公知的有机化学中的标准技术实现，例如例如外消旋体的拆分，从光学活性原料开始合成或不对称合成。还应该明白，当某些式Ⅰ化合物存在互变异构体现象时，例如其中Ar连有羟基取代基的式Ⅰ化合物，本专利技术包括在抑制角鲨烯合酶方面具有有用药理学作用的式Ⅰ化合物的任何互变异构体形式。还应该明白，一般术语如“烷基”包括直链及支链基团两者，如丁基及叔丁基。但当使用特定术语“丁基”时，此时是特指直链的或“正丁基”，支链异构体如“叔丁基”也是特指的。还应该理解，(1-6C)烷酰基肟衍生物包括如式-C(Ra)＝N-OH(Ra是H或烷基)的醛肟或酮肟，以及这些肟的O-烷基醚的结构式为-C(Ra)＝NORb(Ra是H或烷基及Rb是烷基)。还应理解，当R1和R2连在一起使CR1-CR2为双键时，式Ⅰ化合物的奎宁环部分将是如式Ⅰa所表示的2，3-脱氢奎宁环。杂环部分Ar包括含有选自氮、氧和硫的一，二或三个杂原子(除碳原子外)的单环芳杂环;有约8-10个环原子并含选自氮，氧和硫的一，二或三个杂原子的(除碳原子之外)双环芳杂环，特别是上述单环芳杂环的苯并-衍生物以及由含选自氮，氧和硫的一，二或三个杂原子(除碳原子之外)的非芳香5-或6-元杂环组成的并稠合到苯环上的双杂环。还应明白，杂环部分可以通过任何适当的环原子连Ar1。因之，合适的Ar应包括例如含选自氮，氧和硫的一，二或三个杂原子的芳香性与5-或6-元杂环;含选自氮，氧或硫的一，二或三个杂原子并稠合到苯环上的芳香性5-或6-杂环;或者含选自氮，氧和硫的一、二或三个杂原子并稠合到苯环上的非芳香性5-或6-杂环。具体的X例如是-CH2CH2-，-CH＝CH-，-C≡C-，-CH2O-，-CH2NH-，-NHCH2-，-CH2CO-或-COCH2-，更特指的X例如是-CH2CH2-，-CH＝CH-，-C≡C-或-CH2O-。Ar上的具体的任选取代基例如是烷基(1-4C)烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或仲丁基。链烯基(2-4C)链烯基如烯丙基，丙-2-烯基，丁-2-烯基或2-甲基-2-丙烯基;炔基(2-4C)炔基如丙-2-炔基或丁-2-炔基;烷氧基(1-4C)烷氧基如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基或丁氧基;烷基氨基(1-4C)烷基氨基，如甲氨基、乙氨基、丙氨基或丁氨基;二烷基氨基二(1-4)烷基氨基如二甲氨基，二乙氨基、甲丙氨基或二丙氨基;烷基氨基甲酰基N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基或N-丙基氨基甲酰基;二烷基氨基甲酰基二(1-4C)烷基氨基甲酰基和N，N-二甲基氨基甲酰基或N，N-二乙基氨基甲酰基;烷氧羰基甲氧羰基、乙氧羰基或丙氧羰基;烷硫基甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基或丁硫基;烷基亚磺酰基甲亚磺酰基、乙亚磺酰基、丙亚磺酰基、异丙亚磺酰基或丁亚磺酰基;烷基磺酰基甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、异丙磺酰基或丁磺酰基;卤素氟、氯、溴或碘;卤代烷基含有选自氟、氯、溴及碘中的一，二或三个卤素，并含有选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基及仲丁基中的烷基的卤代烷基(特别是氟甲基、二氟甲基或三氟甲基);烷酰基甲酰基、乙酰基、丙酰基及丁酰基;烷基脲基N′-甲基脲基、N′-乙基脲基、N′-丙基脲基、N′-异丙基脲基、N′-丁基脲本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ化合物（结构式和其它化学结构式一起列于其后）或其药学上可接受的盐，其中Ｒ↑［１］是氢或羟基；Ｒ↑［２］氢；或者Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］连在一起使ＣＲ↑［１］－ＣＲ↑［２］是双键；Ｘ选自－ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］－，－ＣＨ＝ ＣＨ－，－Ｃ≡Ｃ－，ＣＨ↓［２］Ｏ－，－ＯＣＨ↓［２］－，－ＣＨ↓［２］ＮＨ－，－ＮＨＣＨ↓［２］－，－ＣＨ↓［２］ＣＯ－，－ＣＯＣＨ↓［２］－，－Ｎ＝ＣＨ－，－ＣＨ＝Ｎ－，－ＣＨ↓［２］Ｓ－及－ＳＣＨ↓［２］－（其中后两个基团中的硫原子可任意带一或二个氧原子）；Ａｒ是含有分别选自氮，氧和硫的至多三个杂原子的杂环基；和其中的Ａｒ可以是未取代的或可任意连有一个或多个分别选自下列的取代基：卤素，羟基，氨基，硝基，氰基，羧基，氨基甲酰基，（１－６Ｃ）烷基，（２－６Ｃ）链烯基，（ ２－６Ｃ）炔基，（１－６Ｃ）烷氧基，（１－６Ｃ）烷氨基，二－［（１－６Ｃ）烷基］氨基，Ｎ－（１－６Ｃ）烷基氨基甲酰基，二－Ｎ，Ｎ－［（１－６Ｃ）烷基］氨基甲酰基，（１－６Ｃ）烷氧羰基，（１－６Ｃ）烷硫基，（１－６Ｃ）烷基亚磺酰基，（１－６Ｃ）烷基磺酰基，卤代－（１－６Ｃ）烷基，（１－６Ｃ）烷酰氨基，脲基，Ｎ′－（１－６Ｃ）烷基脲基，（１－６Ｃ）烷酰基及其肟衍生物以及所述肟衍生物的Ｏ－（１－６Ｃ）烷基醚；条件是当Ｒ↑［１］是羟基时，Ｘ不选自－ＯＣＨ↓［２］－，－Ｎ＝ＣＨ－， －ＮＨＣＨ↓［２］－及－ＳＣＨ↓［２］（在硫上可任意带一或两个氧原子），以及当Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］二者均是氢时，Ｘ是－ＣＨ↓［２］Ｏ－，－ＯＣＨ↓［２］－，－ＣＨ↓［２］Ｓ或－ＳＣＨ↓［２］－（其中最后两个基团中的硫原子可任意地带一或两个氧原子），Ａｒ不是５、６或７元杂环部分。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：PRO韦塔摩尔，
申请(专利权)人：曾尼卡有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]