吡咯衍生物制造技术

２－（２－呋喃基）－５－［２－（吗啉代）乙氨基］［１，２，４］三唑并［１，５－ａ］［１，３，５］三嗪－７－胺及其药学上可接受的盐是选择性的Ａ↓［２］ａ腺苷拮抗剂。另外还公开了含有该化合物的药用组合物和它们的制备方法。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新的吡咯衍生物，更具体地讲，涉及新的2-杂芳基三唑并三嗪及其药学上可接受的盐，它具有有用的药理特性(特别是拮抗腺苷的作用，如血管扩张作用)。该专利技术也包括含有可用于治疗损害哺乳动物心脏、周边和/或脑血管系统的疾病的新吡咯衍生物的药用组合物，还包括该新吡咯衍生物的生产方法。化合物茶碱(1，3-二甲基黄嘌呤)在临床上应用(通常为它的乙二胺盐，也称为氨茶碱)为呼吸兴奋剂、中枢性作用的兴奋剂、支气管扩张剂、心脏兴奋剂和利尿剂。临床应用的多样性正是茶碱药理作用范围的适应症。它们包括磷酸二酯酶的抑制作用、腺苷受体的拮抗作用、细胞内钙的移动和儿茶酚胺的释放。最近还有报道说茶碱可用于治疗心肌局部缺血(Maseri等，The Lancet，1989，683-686)、骨骼肌局部缺血(Picano等，Angiology，1989，40，1035-1039)和脑局部缺血(Skinhoj等，Acta.Neurol.Scand.，1970，46，129-140)。人们认为茶碱对这些局部缺血疾病有益的作用就在于它可减少或防止被称为“血管窃血”(“vascular steal”)的现象。它的这一功效是由于该化合物能阻断腺苷受体从而拮抗腺苷的作用，所述的腺苷受体能调节与代谢有关的血管扩张。当供应特定血管床的主动脉被部分或全部阻塞而导致局部缺血时就会出现“血管窃血”的现象。这种情况下，受损的血管床膨胀，而血流量的维持是通过变窄血管的血流量增加或通过侧枝血管的血流量增加来完成的。但是邻近血管床的代谢活性增强，会导致象茶碱这样的介质的释放，使这些血管床膨胀，导致通过受损血管床的血量因被邻近的血管所“偷”而减少。“血管窃血”的现象使从受损血管床上失去的血液注入正常的血管床上，进而减少受损血管床的血流量。茶碱所具有的药理特性的多样性使其很难用于梗塞性疾病和血管系统病症的常规治疗或预防。因此，其作为磷酸二酯酶抑制剂的相关作用导致心脏兴奋，这对心肌局部缺血的病人是有害的。此外，茶碱效价强度较低，就是说它的治疗有效的剂量已接近于能引起严重的中枢性副作用的剂量。欧洲专利申请(公开号EP-A1-459702)公开了某些2-杂芳基三唑并三唑并三嗪和吡唑并三嗪，它们是腺苷作用的有效拮抗剂，特别是它的血管扩张作用的有效的拮抗剂。现已发现2-杂芳基三唑并三唑并三嗪化合物具有特别有价值的药理特性。因此，本专利技术提供化合物2-(2-呋喃基)-5-三唑并三嗪-7-胺及其药学上可接受的盐。本专利技术化合物可用式Ⅰ表示，并在下文中同本文所涉及的其它式子一同用罗马数字来表示。本专利技术化合物将在下文中被称作式Ⅰ化合物。已发现式Ⅰ化合物是腺苷A2a受体上腺苷的选择性拮抗剂。这个受体能调节腺苷的血管扩张作用。还发现该化合物有特别好的水溶性且在体内通过口服和非肠道途径给药都很有效，令人惊讶。几种特性的结合出乎意料且特别合乎需要。具体的式Ⅰ化合物的药学上可接受的盐包括例如与能提供生理可接受的阴离子的酸形成的盐，例如与下述酸形成的盐如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、三氟乙酸、草酸、柠檬酸和马来酸。另一方面，本专利技术提供式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，它包括(a)将式Ⅱ化合物与N-(2-氨基乙基)吗啉或其盐反应;所述式Ⅱ化合物中，Z是合适的离去基团如烃基磺酰基例如(1-6C)烷基磺酰基(如甲磺酰基或乙磺酰基)、芳氧基如苯氧基或卤代基(halogen)(如氯代基或溴代基)。该反应可在0-120℃温度范围内如10-80℃进行。适合该反应的溶剂包括腈如乙腈，醇如乙醇或丙醇，醚如四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷或叔丁甲醚，和酰胺如N，N-二甲基甲酰胺。N-(2-氨乙基)吗啉的盐有例如碱金属盐如锂盐、钠盐和钾盐。按EP-A1-459702所述的方法就可以得到式Ⅱ反应物。所以，例如那些式中Z是烷基磺酰基的式Ⅱ化合物可以通过氧化相应的式Ⅲ烷硫基衍生物得到;该反应用的是如过酸这样的普通氧化剂如过乙酸、过苯甲酸、或氯过苯甲酸，该反应通常在例如0-40℃的温度范围内以及合适的溶剂或稀释剂如二氯甲烷或氯仿中进行。同样，在分别有氯化氢，或溴化氢存在的条件下，在普通温度范围内如-20-15℃并且在通常惰性的极性溶剂如乙醇或2-丙醇中，式Ⅲ烷硫基衍生物(尤其是，式中R1是甲硫基或乙硫基)和氯或溴反应可以得到式中Z是氯或溴的式Ⅱ化合物。起始的式Ⅲ烷硫基反应物本身可例如由下面的反应制得将式Ⅳ化合物与适当的式Ⅴ N-氰基二硫代亚氨基碳酸二烷基酯在高温如60℃至200℃的温度范围内反应，在无溶剂和稀释剂的条件下宜为熔融物形式。在也可作为反应溶剂的合适的碱如吡啶或卢剔啶存在的情况下，在例如60-120℃温度范围内，式Ⅳ起始化合物本身可以例如通过适量的式Q.C(OR)＝NH亚氨醚和氨基胍盐(特别是硝酸盐)反应而得到;所述式Q.C(OR)＝NH亚氨醚中，Q是2-呋喃基及R是(1-4C)烷基如甲基或乙基(该亚氨醚是在无水酸如氯化氢存在的条件下，由相应的式Q.CN腈和式R.OH醇生成的)。将5，7-二苯氧基-三唑并三嗪和氨反应，可以方便地制得式Ⅱ化合物(式中Z是苯氧基)。这一过程宜在0-100℃温度范围内进行。适合这一过程的溶剂包括醇如乙醇和醚如四氢呋喃，特别适宜在室温条件下用氨的醇溶液如氨的乙醇溶液。将每个Z均为苯氧基基团的式Ⅵ化合物脱水就可以得到5，7-二苯氧基-三唑并三嗪反应物。适合的脱水剂包括例如多磷酸甲硅烷基酯如多磷酸三甲基硅酯、五氧化二磷和磺酰氯如对甲苯磺酰氯。脱水宜在60-180℃温度范围内进行。当使用多磷酸甲硅烷基酯或五氧化二磷时，适宜的溶剂包括芳烃如二甲苯或甲苯。当使用磺酰氯时，适宜的溶剂包括叔胺如吡啶。将式中各Z均为苯氧基基团的式Ⅶ化合物同式QCOHal化合物(式中Hal是卤原子如氯原子)反应可得到式Ⅵ化合物。该反应宜在-10-40℃温度范围内进行。该反应适宜的溶剂包括卤代烃如二氯甲烷。式Ⅷ化合物(式中Z是苯氧基基团)和肼反应可得到式Ⅶ化合物。或者，式Ⅵ化合物可以通过式中各Z均为苯氧基基团的式Ⅷ化合物与式QCONHNH2化合物反应制得。另外，本专利技术提供式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐的另一个制备方法，它包括(b)将式Ⅸ化合物同吗啉反应，所述的式Ⅸ中Z1代表合适的离去基团，例如烃基磺酰氧基(如对甲苯磺酰氧基)或卤代基(如氯代基或溴代基)。该方法宜在例如10-120℃温度范围内实施，更宜在30-80℃温度范围内实施。该反应合适的溶剂包括例如醇如乙醇，腈如乙腈，酰胺如N，N-二甲基甲酰胺和醚如四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷和叔丁甲醚。式Ⅸ反应物可用本领域熟知的标准方法由相应的式Ⅸ化合物得到，所述的式Ⅸ中Z1是羟基。该化合物本身可以根据上述步骤(a)的方法，通过将式Ⅱ化合物和2-氨基乙醇反应来制备。另外，本专利技术提供式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐的另一个制备方法，它包括(c)将式Ⅹ化合物和氨反应，所述式Ⅹ中的Z2代表合适的离去基团例如芳氧基(如苯氧基)，烷硫基(如甲硫基)或卤代基(如氯代基或溴代基)。该反应宜在例如0-100℃温度范围内进行，适宜该反应的溶剂包括水，醇如乙醇和醚如四氢呋喃。将式Ⅺ化合物脱水可得到式Ⅹ反应物。适宜的脱水剂包括例如五氧化二磷，多磷酸甲硅烷基酯如多磷酸三甲基硅本文档来自技高网...

【技术保护点】
２－（２－呋喃基）－５－［２－（吗啉代）乙氨基］［１，２，４］三唑并［１，５－ａ］［１，３，５］三嗪－７－胺及其药学上可接受的盐。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：G琼斯，
申请(专利权)人：曾尼卡有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]