一种手性３－羟基吡咯酮类化合物及其制备方法与应用技术

本发明专利技术公开了一种手性３－羟基吡咯酮类化合物及其制备方法与应用。该化合物的结构通式如式Ｉ所示，其中，Ｒ，Ｒ１，Ｒ２均选自下述基团：Ｃ１－Ｃ６烷基、烯丙基、苄基和含有取代基的苯基。本发明专利技术提供的制备该类化合物的方法，是在手性路易斯酸作为催化剂的条件下，式ＩＩ结构通式所示的化合物进行分子内的对映选择性加成反应，得到目标产物。催化剂的用量为式ＩＩ结构通式所示化合物的摩尔用量的０．０１－２００％。反应温度为－７８－１５０℃，反应时间为０．１－１２０小时。本发明专利技术所用原料烯酰胺极易大量制备；催化剂价廉易得，在空气中稳定；反应条件温和，产率非常高，产物易分离纯化。本发明专利技术可用于光学纯的３－羟基－３－芳基－四氢吡咯类药物合成。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种烯酰胺类化合物及其制备方法与应用，特别是一种手性3-羟基 吡咯酮类化合物及其制备方法与应用。 烯胺是有机合成中常用的一类亲核试剂，广泛的用于碳碳键的构筑。在烯胺的氮 原子上引入酰基后就成了烯酰胺，与烯胺相比，由于羰基的吸电子作用，其亲核性有了一 定的降低，其稳定性增加，亲核性有所降低，而且表现出其它不同的反应性能。烯酰胺用 作亲核试剂的研究起步很晚，Kobayashi研究组对于烯酰胺用作亲核试剂的研究作了大量 卓有成效的工作，2004年至今，他们先后报道了烯酰胺与包括乙醛酸酯(Kobayashi， S.， Angew. Chem. Int. Ed. 2004，43，3258-3260， Kobayashi, S. ， Angew. Chem. Int. Ed. 2006,45， 3814-3816) 、N-酰基亚胺酸酯(Kobayashi, S. ， Angew. Chem. Int. Ed. 2004,43， 1679-1681)、 2，3- 二酮丁烷(Kobayshi， S. ， Org. Biomol. Chem. 2005，3，2910—2913)、重氮酸二酯 (Kobayashi, S. ， Angew. Chem. Int. Ed. 2006，45，7993-7995)、丙烯酸酯(Kobayashi, S.， Angew. Chem. Int. Ed. 2007， 46， 7803-7805)等等不同的亲电试剂之间的发生的对映选择性 加成反应，取得了很好的结果。但是Kobayashi研究组报道的都是分子间的反应，而且烯 酰胺的氮原子上必须为氢原子。本研究组致力于研究氮原子上烷基取代的烯酰胺的亲核 加成反应，通过控制反应条件，高选择性地实现了烯酰胺的a碳、|3碳(M-X Wang， Org. Lett. 2008， 10,2461-2464)和苯环(M_X Wang， Org. Lett. 2007， 9， 1387-1390)的邻位碳对环氧的亲核加成反应，取得了非常好的化学选择性和产率。烯酰胺对环氧的亲核加成反应 中产物两个手性中心都是保留了底物的手性，很难实现不对称的诱导，因此把烯酰胺对环氧的加成反应拓展到对前手性的羰基的对应选择性加成非常值得期待。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种手性3-羟基吡咯酮类化合物及其制备方法与应用。 本专利技术提供的手性3-羟基吡咯酮类化合物，为R构型或S构型，其结构通式如式I所示 (式I) 式I结构通式中，R，R、R2均选自下述基团氢原子、C「Ce烷基、烯丙基、苄基和含 有取代基的苯基； 其中，含有取代基的苯基中，取代基为氢原子、C1-C6的烷基、氟、氯、溴、甲氧基、二甲基氨基或三氟甲基。
技术介绍
本专利技术提供的制备上述手性3-羟基吡咯酮类化合物的方法，是在手性路易斯酸 作为催化剂的条件下，式II结构通式所示的化合物进行分子内的对映选择性加成反应，得 到手性3_羟基吡咯酮类化合物； <formula>formula see original document page 6</formula>(式II) 其中，式II结构通式中，R，R、f均选自下述基团C「Ce烷基、烯丙基、节基和含有 取代基的苯基； 其中，含有取代基的苯基中，取代基为氢原子、C1-C6的烷基、氟、氯、溴、甲氧基、二甲基氨基或三氟甲基。 该反应为分子内的烯酰胺对羰基的对映选择性加成反应，反应方程式如下所示 上述制备方法中，式II结构通式所示的化合物为烯酰胺类化合物，含有各种取 代基的上述烯酰胺类化合物均可按照下述文献报道的方法大量制备Guitian， E. J. Org. Chem. 1993,58,3113-3117 ;Bourguignon， J. Tetrahedron,1994,50，13135-13144。 该方法中所用手性路易斯酸催化剂是salen手性催化剂，其结构通式如式III所(式III) 上述式111结构通式中，M为CrinCl 、 Crin0Tf或Cu11 ; R W选自下述基团氢原子、叔丁基、氟、氯、溴、三氟甲基和C「C6烷基； RS为亚乙基、亚甲基或l，l-二甲基亚甲基。该手性催化剂包含RR和SS两个对映体。 另外，该方法中所用手性路易斯酸催化剂也可为手性配体和过渡金属盐原位生成的手性催化剂；其中，手性配体的结构通式如式IV和式V所示，<formula>formula see original document page 6</formula>(式I)不 (式IV)(式V) 式IV和式V结构通式中，RS、I^均选自下述基团l-萘基、3，5-二叔丁基苯基、4-溴 苯基和4-三氟甲基苯基；过渡金属盐为Cu(CH3CN)4PF6、 Cu(CH3CN)4C104或Cu(0Tf)2。该手 性催化剂包含RR和SS两个对映体。 上述手性路易斯酸催化剂的用量为式II结构通式所示化合物的摩尔用量的 0. 01-200%。 为了抑制碳正离子重排反应的发生，在反应进行之前，还可以向反应体系中加入 添加剂，可为碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、三乙胺、乙腈、碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾 或碳酸氢铯。该添加剂用量为式II结构通式所示化合物的摩尔用量的0. 01-200%。 该反应是在溶剂中进行的；所用溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、苯、甲苯、 二甲苯、乙腈、丙腈和二硫化碳中的任意一种或任意几种以任意比例混合的混合液。反应温 度为-78。C至15(TC之间，反应时间为0. 1至240小时。 传统的合成3-羟基-3-芳基-四氢吡咯类药物的方法是吡咯烷-3-酮与格氏试剂 反应(Gould， W. A. ， Feldkamp， R. F. ， J. Med. Chem. 1964， 7， 60-67)而且只能得到外消旋体。 本专利技术提供的手性3-羟基吡咯酮类化合物合成光学纯的3-羟基-3-芳基-四氢吡咯类药物利用烯酰胺对羰基的对映选择性加成反应，其合成路线如下 HQ Ph 9H < AcPd/C, H2 /V Ac20'曰3Nf力^hT Ph丫。 DMAP,CH2C;2 Ph 、A。 PMB PMB PMBee:99。/。 Y: 100%, de>98% Y: 98%(式Ie) (式VI) (式VII) Ac oh ohrJ'Ph 」'Ph J.PhCAN ， /f^^K2C。3 LiAIH4 / \^CH3CN:H2O=10:lPh' 、A。^H^Rv'人N入。THF reflu'x Ph' 、^。A A Y:91% Y:99% Y: 90%chiralOD ee>99% chiral OJH ee>99% (式VHI ) (式IX ) (式X ) 本专利技术中所使用的原料烯酰胺极易大量制备；手性催化剂价廉易得，在空气中稳定；反应条件温和，产率和对映选择性都非常高，产物易分离纯化。本专利技术可用于光学纯的a _氨基_ Y _羟基吡咯烷酮、光学纯的3_羟基_3-芳基_四氢吡咯类药物的合成，有很好的应用前景。具体实施例方式下面结合具体实施例对本专利技术作进一步说明，但本专利技术并不限于以下实施例。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种手性３－羟基吡咯酮类化合物，为Ｒ构型或Ｓ构型，其结构通式如式Ⅰ所示：　　＊＊＊　（式Ⅰ）　　所述式Ⅰ结构通式中，Ｒ，Ｒ↑［１］，Ｒ↑［２］均选自下述基团：氢原子、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］的烷基、烯丙基、苄基和含有取代基的苯基；　　其中，所述含有取代基的苯基中，所述取代基为氢原子、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］的烷基、氟、氯、溴、甲氧基、二甲基氨基或三氟甲基。

【技术特征摘要】
一种手性3-羟基吡咯酮类化合物，为R构型或S构型，其结构通式如式I所示(式I)所述式I结构通式中，R，R1，R2均选自下述基团氢原子、C1-C6的烷基、烯丙基、苄基和含有取代基的苯基；其中，所述含有取代基的苯基中，所述取代基为氢原子、C1-C6的烷基、氟、氯、溴、甲氧基、二甲基氨基或三氟甲基。F2008102260506C0000011.tif2. —种制备权利要求1所述的手性3-羟基吡咯酮类化合物的方法，是在手性路易斯酸作为催化剂的条件下，式II结构通式所示的化合物进行分子内的对映选择性加成反应，得到所述手性3-羟基吡咯酮类化合物；<formula>formula see original document page 2</formula>(式II)其中，所述式II结构通式中，R， R、f均选自下述基团氢原子、C「Ce烷基、烯丙基、苄基和含有取代基的苯基；其中，所述含有取代基的苯基中，所述取代基为氢、C1-C6的烷基、氟、氯、溴、甲氧基、二甲基氨基或三氟甲基。3. 根据权利要求2所述的方法，其特征在于所述手性路易斯酸催化剂为RR构型或SS 构型，其结构通式如式III所示，<formula>formula see original document page 2</formula>所述式III结构通式中，M为CrmCl、 Crm0Tf或Cu11 ;R3， ^选自下述基团氢原子、叔丁基、氟、氯、溴、三氟甲基和C「C6烷基；RS为亚乙基、 亚甲基或l，l-二甲基亚甲基。4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于所述手性路易斯酸催化剂为RR构型或SS 构型，是由手性配体和过渡金属盐原位生成的；其中，所述手性配体的结构通式如式IV或式V所示，<formula>formula see original document page 2</formula>所述式IV和式V结构通式中，R6、R7均选自下述基团l-萘基、3，5-二叔丁基苯基、4-溴 苯基和4-三氟甲基苯基；所述过渡金属盐为Cu (CH3CN) 4PF6、 Cu (CH3CN) 4C104或Cu (OTf) 2。5. 根据权利要求2-4任一所述的方法，其特征在于所述对映选择性加成反应是在溶 剂中进行的；所述溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、苯、甲苯、二甲苯、乙腈、丙腈和二 硫化碳中的任意一种或任意几种以任意比例混合的混合液。6. 根据权利要求2-4任一所述的方法，其特征在于所述手性路易斯酸催化剂的用量 为式II结构通式所示化合物的摩尔用量的0. 01-200%。7. 根据权利要求2-4任一所述的方法，其特征在于所述式II结构通式所示的化合物 进行分子内的对映选择性加成反应之前，向反应体系中加入添加剂；所述添加剂为碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、三乙胺、乙腈、碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳8. 根据权利要求7所述的方法，其特征在于所述添加剂的用量为式II结构通式所示 化合物的摩尔用量的0. 01-200%。9. 根据权利要求2-4任一所述的方法，其特征在于所述对映选择性加成反应的反应 ...

【专利技术属性】
技术研发人员：王梅祥，王德先，杨罗，
申请(专利权)人：中国科学院化学研究所，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]