多取代的β－单氟代吡咯类化合物及其制备方法技术

本发明专利技术是一类多取代的β－单氟代吡咯类化合物及其该类化合物的一种新型、简便、高效的制备方法。该化合物具有如右的结构式，其中Ｒ＃＋［１］或Ｒ＃＋［２］＝Ｃ＃－［１－５］的烷基，α－或β－萘基，２－呋喃基，苄基（－ＣＨ＃－［２］Ｐｈ），取代或未取代的苯基ＺＡｒ－，Ｚ＝Ｈ、Ｃ＃－［１－４］的烷基、Ｘ或Ｗ。Ｙ＝ＯＲ，ＮＲＲ＃＋［′］。所述的取代基，Ｘ是卤素，Ｗ是ＯＲ、ＮＨ＃－［２］、ＮＨＲ、ＮＨＣＯＲ、ＮＲＲ＃＋［′］或ＮＯ＃－［２］。Ｒ或Ｒ＃＋［′］是Ｃ＃－［１－４］的烷基。该化合物系在金属催化下，由易得原料出发三步反应合成而成。本发明专利技术的化合物具有一些潜在的生理活性，为药物前体的筛选提供了一种极为有效的合成方法。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一类多取代的β-单氟代吡咯类化合物，以及该类化合物的一种新型、简便、高效的制备方法。该方法是在金属催化下，由易得原料出发，三步反应合成具有各种取代基团β-单氟代吡咯类化合物的方法。本专利技术的化合物具有一些潜在的生理活性，为药物前体的筛选提供了一种极为有效的合成方法。
技术介绍
吡咯环是有机分子最重要的的基本结构单元之一(Johes，R.A.；Bean，G.P.The Chemistry of Pyrroles Academic Press，London，1977.Schofield，K.Hetero-Aromatic Nitrogen Compounds，Pyrrole and Pyridines.Butterworths，London，1967)。吡咯环不仅可以参与多种化学反应，其结构还广泛存在于各种天然产物(Sundberg，R.J.In Comprehensive Heterocyclic Chemistry II；Katritzky，A.R.，Rees，C.W.，Scriven，E.F.V.，Eds.；Pergamon PressOxford，New York，Toronto，Sydney，Peris，Frankfurt，1996；Vol.2，pp119.Fürstner，A.Synlett 1999，1523)、合成药物(Gribble，G.W.In Comprehensive Heterocyclic Chemistry II；Katritzky，A.R.，Rees，C.W.，Scriven，E.F.V.，Eds.；Pergamon PressOxford，New York，Toronto，Sydney，Peris，Frankfurt，1996；Vol.2，pp207)、生理活性分子，如抗生素和生物碱中(Katritzky，A.R.；Rees，C.In Comprehensive Heterocyclic Chemistry II；Bird，C.W.；Cheeseman，G.W.H.，Eds.；Pergamon PressOxford；1996；Vol.2，pp370)。聚吡咯还可用作导电材料(MacDiarmid，A.G.Synth.Met.1997，84，27-34)。其中1，2，4，5-四取代吡咯由于表现出突出的生理活性，如抗菌性，抗病毒性，抗炎性，抗氧化性等多种生理活性而倍受瞩目(Braun，R.U.；Zeitier，K.；Müller，T.J.J.Org.Lett.2001，3(21)，3297-3300)。近来研究表明在具有生理活性的分子的关键部位引入氟原子，往往可以改变并显著增强其生理活性，特别可以增强药物的治疗效果和药理活性(Kirk，K.L.InBiochemistry of the Elements Series；Frieden，E.，Ed.；Plenum PressNew York，1991；Vol.9B.)。所以氟代吡咯引起了化学家和药物学家的广泛兴趣。氟代吡咯还常被用于合成聚吡咯，和在农业和医药方面有潜在用途的化合物(HandbookofConducting Polymers，Skotheim，T.A.，Ed.；Mercel Dekker，New York，1986.Audebert，P.；Bidan，G.Synth.Met.1986，15，89-22.Ofer，D.；Crooks，R.M.；Wrighton.，M.S.J.Am.Chem.Soc.1990，112，7869-7879.Ho-Hoang，A.；Favche，F.；Lemaire，M.New J.Chem.1992，16，1017-1018)。例如由氟代吡咯衍生的卟啉被设计用作对癌症的诊断和光疗试剂(Ando，A.；Shinada，T.；Kinishita，S.；Arimura，N.；Koyama，M.；Nagai，T.；Miki，T.；Kumadaski，I.；Sato，H.Chem.Pharm.Bull.1990，38，2175-2178)。β-氟代吡咯类化合物的合成有三种常用的方法。第一种是Schiemann反应，即在光照作用下四氟化硼吡咯β-重氮盐的反应以17％的产率得到β-氟代吡咯(Onda，H.；Toi，H.；Aoyama，Y.；Ogoshi，H.Tetrahedron Lett.1985，26，4221-4224)。反应式如下 第二种是由α，α-二氟-γ-(拉电子基团)-取代酮类化合物在氨水作用下首先环化得到二氢吡咯化合物，然后用氢氧化钾水溶液处理得到β-单氟代吡咯化合物。(Qiu，Z.M.；Burton，D.J.Tetrahedron Lett.1994，35(25)，4319-4322)。反应式如下 第三种是通过N-叔丁基-2-烷氧羰基氮杂环丙烷与氯三氟乙烯在加热条件下得到环加成产物。用碱甲醇钠处理环加成产物得到3，4-二氟代吡咯化合物。(Leroy，J.；Wakselman，C.Tetrahedron Lett.1994，35，8605-8608)。反应式如下 非常明显以上三种方法各有其不足和局限性。1.第一种方法产率很低，只有17％；2.第二种方法中环化前体难于制备，且用到强碱氢氧化钾水溶液，对取代基有较大的限制；3.第三种方法需在密闭反应器中200℃加热，操作危险性高，且氮杂环丙烷的制备难度较高。从上述方法来看，直接氟化一般条件苛刻，产率低，且对环上取代基有较大限制，而合适的含氟前体制备方法又比较少。所以对于多取代β-氟代吡咯的合成仍缺少有效的方法。因此非常有必要发展一种高效的、中性的、温和的合成多取代β-氟代吡咯的方法。金属卡宾的分子内N-H键插入反应，是构建含氮杂环的有效方法(ModernCatalytic Methods for Organic Synthesis with Diazo Compounds Doyle，M.P.；McKervey，M.A.；Ye，T.Eds.John Wiley & Sons，Inc.New York，1997.pp436)。可以方便地合成五元氮杂环，六元氮杂环，氮杂环丁酮，以及与β-内酰胺相连的稠环体系。由于此类反应选择性好，产率高，现已被应用于工业化生产。如Merck公司在抗生素(+)-Thienamycin的工业合成中，就以Rh2(OAc)4催化的α-重氮-β-酮酸酯所产生的金属卡宾对分子内的酰胺N-H键的插入反应作为关键步骤(Heck，J.V.；Christensen，B.G.Tetrahedron Lett.1981，22，5027-5030)。
技术实现思路
本专利技术目的是提供一类多取代的β-单氟代吡咯类化合物。本专利技术另一目的是提供该类吡咯类化合物的合成方法。在本专利技术中实现了由Rh(II)催化的γ，γ-二氟代-α-重氮-β-酮酸酯选择性地分子内N-H键插入反应为关键步骤高产率地制备了一系列多取代的β-氟代吡咯类化合物。本专利技术提供一类具有以下结构式的多取代的β-单氟代吡咯类化合物 其中R1或R2＝C1-5的烷基，α-或β-萘基，2-呋喃基，苄基(-CH2Ph)，取代或未取代的苯基ZAr-，Z＝H本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种多取代的β－单氟代吡咯类化合物，其特征是具有如下分子式： ＊＊＊ 其中Ｒ↑［１］或Ｒ↑［２］＝Ｃ↓［１－５］的烷基，α－，和β－萘基，２－呋喃基，苄基（－ＣＨ↓［２］Ｐｈ），取代或未取代的苯基ＺＡｒ－，Ｚ＝Ｈ、Ｃ↓［１－４］的烷基、Ｘ或Ｗ，Ｙ＝ＯＲ，ＮＲＲ′，其中Ｘ是卤素，Ｗ是ＯＲ、ＮＨ↓［２］、ＮＨＲ、ＮＨＣＯＲ、ＮＲＲ′或ＮＯ↓［２］；Ｒ或Ｒ′是Ｃ↓［１－４］的烷基。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：朱士正，王彦利，
申请(专利权)人：中国科学院上海有机化学研究所，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]