本发明专利技术公开了一种如式V所示的化合物4-取代-1-氯-2-(4-氟苄基)苯及其制备方法和作为中间体在制备抗II型糖尿病药物中的应用，特别是公开了一种如式V所示的化合物4-取代-1-氯-2-(4-氟苄基)苯及其作为中间体用于制备如式I所述的抗II型糖尿病药物Empagliflozin。本发明专利技术方法所需原料及试剂价格相对便宜，成本低廉，操作简捷安全，收率良好，同时环境污染小，有很好的经济效应，适宜工业生产。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种如式V所示的化合物4-取代-1-氯-2-(4-氟苄基)苯及其制备方法和作为中间体在制备抗II型糖尿病药物中的应用，特别是涉及一种如式V所示的化合物4-取代-1-氯-2-(4-氟苄基)苯及其作为中间体用于制备如式I所述的抗II型糖尿病药物Empagliflozin。 技术背景Empagliflozin（如下式I所示，CAS：864070-44-0）是由勃林格殷格翰公司开发的，被称为钠-葡萄糖协同转运蛋白-2（SGLT-2）抑制剂的新一代化合物中的一种，可提供不依赖于胰岛素的降低血液高葡萄糖水平（高血糖）的效果，其作用机制是阻断葡萄糖在肾脏的重吸收、从而将体内过多的葡萄糖经由尿液排出，达到降低血糖的同时并进一步减轻患者的体重。 勃林格殷格翰公司在专利WO2006120208A、WO2011039108A中分别公开了上述式I化合物的两种新的制备工艺。然而，到目前为止，该化合物的合成途径还比较有限。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题在于提供一种如式V所示的化合物4-取代-1-氯-2-(4-氟苄基)苯及其制备方法，和该化合物作为中间体用于制备如式I所述的抗II型糖尿病药物Empagliflozin。本专利技术方法所需原料及试剂价格相对便宜，成本低廉，操作简捷安全，收率良好，同时环境污染小，有很好的经济效应，适宜工业生产。 所述的式V化合物4-取代-1-氯-2-(4-氟苄基)苯，其结构式如下： 其中，X为卤素，优选溴或碘。 所述的式V化合物的制备方法，包括以下步骤：以式VI化合物为起始原料（该化合物 合成参看专利WO2006120208A），在还原剂作用下羰基还原即制得式V化合物。反应式如下： 其中，所述的还原剂选自：1)C1-C3的硅烷如三乙基硅烷、三甲基硅烷、三正丙基硅烷，或三异丙基硅烷；2)硼氢化物如硼氢化钠、硼氢化钾，或硼烷；或3)铝氢化物如氢化铝锂；以上体系在路易斯酸的存在下进行还原，所述路易斯酸选自：三氟化硼乙醚、三全氟苯基硼烷、三氟乙酸、氯化氢及其溶液、溴化氢及其溶液、三氯化铝，或三氯化铟；所述反应在非质子溶剂中进行，非质子溶剂选自：二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯、乙腈、四氢呋喃、正己烷、石油醚、正庚烷，或其中任何两种或多种的混合溶剂；反应温度为-20～130℃，优选20～100℃。 以上述式V化合物为关键中间体，用来合成如式I所述的抗II型糖尿病药物Empagliflozin，具体包括以下步骤： 1)式V化合物与式VII化合物通过碱金属试剂进行加成反应，随后在C1-C3醇溶液中经过酸催化得式IV化合物； 2)式IV化合物在还原剂和酸性添加剂的作用下被还原得式III化合物； 3)式III化合物与式VIII化合物在碱性化合物作用下反应得式II化合物； 4)式II化合物在金属催化剂的作用下脱保护基得式I化合物，或式II化合物在酸作用下脱保护基得式I化合物。 反应式如下： X为溴或碘，R1为C1-C6硅烷基保护基或苄基类保护基，R2为C1-C3烷基。 优选地，所述的C1-C6硅烷基保护基如：三甲基硅基、三乙基硅基、三异丙基硅基，或叔丁基二甲基硅基；所述的苄基类保护基如：三苯甲基Trity、苄基Bn、4-甲氧基苄基PMB、 4-甲基苄基、4-硝基苄基、2,4-二甲氧基苄基DMB、苄氧羰基Cbz、4-甲氧基苄氧羰基，或4-甲基苄氧羰基；所述的C1-C3烷基如：甲基、乙基、正丙基，或异丙基。 其中，步骤1）中，所述的碱金属试剂选自：a)烷基锂试剂如正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂，b)格氏试剂如异丙基格氏试剂，或c)正丁基格氏试剂与氯化锂的混合体系；所述加成反应在有机溶剂中进行，有机溶剂选自：C2-C8醚或其惰性芳香类溶剂，其中C2-C8醚如四氢呋喃、二氧六环、乙醚、甲基叔丁基醚，或苯甲醚，芳香类溶剂如苯、甲苯、二甲苯或它们的混合液；反应温度为-90～140℃，优选-80～80℃；所述的C1-C3醇溶液为甲醇、乙醇、正丙醇，或异丙醇；所述的酸催化剂如：甲磺酸、苯甲磺酸、对甲基苯甲磺酸、三氟甲磺酸，或氯化氢及其溶液。 步骤2）中，所述的还原剂选自：a)C1-C3的硅烷如三乙基硅烷、三甲基硅烷、三正丙基硅烷，或三异丙基硅烷；b)硼氢化物如硼氢化钠、硼氢化钾，或硼烷；或c)铝氢化物如氢化铝锂；所述的酸性添加剂如三氟化硼乙醚、三全氟苯基硼烷、三氟乙酸、氯化氢及其溶液、溴化氢及其溶液、三氯化铝，或三氯化铟；所述反应在非质子溶剂中进行，非质子溶剂选自：二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯、乙腈、四氢呋喃、正己烷、石油醚、正庚烷，或其中任何两种或多种的混合溶剂；反应温度为-20～130℃，优选20～100℃。 步骤3）中，所述的碱性化合物选自：C1-C8的醇碱或酚碱、碳酸碱、碱金属氢氧化物、C1-C3的三级胺，或其他含氮类有机碱，例如：叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化钠、三乙胺、二异丙基乙基胺、六甲基二硅烷基氨基钠、六甲基二硅烷基氨基锂、六甲基二硅烷基氨基钾、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU）、三乙烯二胺（DABCO）或它们的混合物，优选叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化钠及其混合物；所述碱性化合物的用量为式III化合物摩尔比的1-5倍，优选1-1.5倍。式VIII化合物的用量为式III化合物摩尔比的1-3倍，优选1-1.3倍；反应溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环，或二甲基亚砜；反应温度为-20～80℃，优选-10～30℃。 步骤4）中，所述的金属催化剂选自Ni/C、Pd/C，或Pt/C类催化剂，其中所述的Ni/C催化剂中Ni含量为2-20%，优选5-10%，Ni/C用量为式II化合物的5-50wt%，优选20-30%，反应温度为0～100℃，优选20-80℃，氢化压力为0.1-25MPa，优选10-15MPa；所述的Pd/C催化剂中钯含量为5-10%，Pd/C使用量为式II化合物的10-50%，优选20-30%；反应溶剂选自：C1-C4烷基醇如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇，或C1-C4烷基醚如乙醚、甲基叔丁基醚，四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、苯甲醚，以及乙腈，苯，甲苯，二甲苯。 所述的Pd/C催化剂可与LiCl共同使用，其中LiCl用量为式II化合物摩尔量的5-50%，优选10-20%；或所述的Pd/C催化剂可与甲酸盐类共同使用，以避免使用氢气，其中甲酸盐为甲酸钾或甲酸铵，甲酸盐的用量为式II化合物摩尔比的4-10倍。 步骤4）中，所述的酸为有机酸或无机酸，其中有机羧酸如柠檬酸、草酸、乙酸、甲磺酸、苯甲磺酸、三氟甲磺酸，或对甲苯磺酸，无机酸如氯化氢及其溶液、溴化氢及其溶液、硫酸，或磷酸，反应温度为-10～60℃，优选20-30℃。 本专利技术以式V作为关键中间体来合成如式I所示的抗II型糖尿病药物Empagliflozin，本文档来自技高网...
【技术保护点】
如下式V所示的化合物4‑取代‑1‑氯‑2‑(4‑氟苄基)苯，其中，X为溴或碘。
【技术特征摘要】
1.如下式V所示的化合物4-取代-1-氯-2-(4-氟苄基)苯，
其中，X为溴或碘。
2.权利要求1所述的式V化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：以式VI化
合物为起始原料，在还原剂作用下羰基还原制备式V化合物；反应式如下：
其中，所述的还原剂选自：1)C1-C3的硅烷如三乙基硅烷、三甲基硅烷、三正丙基硅烷，
或三异丙基硅烷；2)硼氢化物如硼氢化钠、硼氢化钾，或硼烷；或3)铝氢化物如氢化铝锂；
以上体系在路易斯酸的存在下进行还原，所述路易斯酸选自：三氟化硼乙醚、三全氟苯基硼
烷、三氟乙酸、氯化氢及其溶液、溴化氢及其溶液、三氯化铝，或三氯化铟；所述反应在非
质子溶剂中进行，非质子溶剂选自：二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯、乙腈、四
氢呋喃、正己烷、石油醚、正庚烷，或其中任何两种或多种的混合溶剂；反应温度为-20～130℃。
3.一种如式I所述的抗II型糖尿病药物的制备方法，其特征在于，以式V化合物作为
关键中间体进行合成，具体包括以下步骤：
1)式V化合物与式VII化合物通过碱金属试剂进行加成反应，随后在C1-C3醇溶液中经
过酸催化得式IV化合物；
2)式IV化合物在还原剂和酸性添加剂的作用下被还原得式III化合物；
3)式III化合物与式VIII化合物在碱性化合物作用下反应得式II化合物；
4)式II化合物在金属催化剂的作用下脱保护基得式I化合物，或式II化合物在酸作用下
脱保护基得式I化合物；反应式如下：
其中X为溴或碘，R1为C1-C6硅烷基保护基或苄基类保护基，R2为C1-C3烷基。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述的C1-C6硅烷基保护基如：三甲基
硅基、三乙基硅基、三异丙基硅基，或叔丁基二甲基硅基；所述的苄基类保护基如：三苯甲
基Trity、苄基Bn、4-甲氧基苄基PMB、4-甲基苄基、4-硝基苄基、2,4-二甲氧基苄基DMB、
苄氧羰基Cbz、4-甲氧基苄氧羰基，或4-甲基苄氧羰基；所述的C1-C3烷基如：甲基、乙基、
正丙基，或异丙基。
5.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤1）中，所述的碱金属试剂选自：a)
烷基锂试剂如正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂，b)格氏试剂如异丙基格氏试剂，或c)正丁
基格氏试剂与氯化锂的混合体系；所述加成反应在有机溶剂中进行，有机溶剂选自：C2-C8
醚或其惰性芳香类溶剂，其中C2-C8醚如四氢呋喃、二氧六环、乙醚、甲基叔丁基醚，或苯
甲醚，芳香类溶剂如苯、甲苯、二甲苯或它们的混合液；反应温度为-90～140℃；所述的C1-C3
醇溶液为甲醇、乙醇、正丙醇，或异丙醇；所述的酸催化剂如：甲磺酸、苯甲磺酸、对...
【专利技术属性】
技术研发人员：丹尼尔·张，
申请(专利权)人：爱康药业有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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