分离4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸的方法技术

本发明专利技术提供了分离4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸的方法。该方法包括使水、与水混溶的有机溶剂和4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸的混合物与盐接触形成与水混溶的有机溶剂层和水层。该4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸分配到与水风分离开的与水混溶的有机溶剂层中。本发明专利技术还公开了另外的方法，通过这些方法之一制备的4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸，其中获得收率高于大约90%的4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】分离4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸的方法优先权要求本申请要求2011年7月26体提交的题目为“分离4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸的方法”的U.S.临时专利申请No.61/511,867的优先权。
本专利技术公开的实施方式涉及分离4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸的方法且特别涉及分离4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基硼酸(PBA)的方法。
技术介绍
PBA和其他4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸在用作除草剂的6-(多取代芳基)-4-氨基皮考啉酯化合物和2-(多取代芳基)-6-氨基-4-嘧啶羧酸化合物的制备中是有用的中间体。PBA或其他4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸之后可以使用1,3-丙二醇酯化，从而形成(4-氯-2-氟-3-取代苯基)-[1,3,2]-二氧杂硼环己烷((4-chloro-2-fluoro-3-substitutedpheny)-[1,3,2]-dioxaborinane,PBE)。PBA可以通过2-氯-6-氟代苯甲醚(2,6-CFA)与正丁基锂(n-BuLi)以及亲电硼酸衍生物反应合成。后续的反应之后，PBA作为固体分离。例如，可以使用乙酸乙酯将PBA从水相中萃取出来并且浓缩到干燥。可选择地，固体PBA可以通过结晶过程分离。之后固体PBA在后续反应中用作中间体，以形成6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-4-氨基皮考啉酯化合物或2-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-6-氨基-4-嘧啶羧酸化合物。更具体地，PBA可以通过2,6-CFA与n-BuLi和三甲基硼酸酯B(OMe)3反应、将碱水溶液添加到反应混合物中、用乙腈(“MeCN”)稀释反应混合物并且用盐酸酸化混合物而合成。PBA之后可以通过分离MeCN层和水层而分离，提供80.3%收率的PBA。专利技术概述本专利技术公开的一种实施方式包括分离4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸的方法，其包括使水、与水混溶的有机溶剂和4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸的混合物与盐接触形成与水混溶的有机溶剂层和盐化水层。4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸可以分配到与水混溶的有机溶剂层中，该层可以与盐化水层分离。本专利技术公开的另一种实施方式包括分离4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸的方法，其包括将盐添加到包含4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸的MeCN/水混合物中。该4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸可以分配到MeCN层中，该层可以与水层分离。本专利技术公开的另一种实施方式包括合成和分离4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基硼酸(PBA)的方法，其包括使2,6-CFA与n-BuLi接触形成2,6-CFA的锂化衍生物。2,6-CFA的锂化衍生物可以与B(OCH3)3接触形成2,6-CFA的硼酸酯。2,6-CFA的硼酸酯可以与氢氧化纳水溶液接触形成PBA的钠盐。该PBA的钠盐可以与盐酸水溶液接触形成PBA溶液。可以将MeCN添加到PBA的溶液中以形成MeCN、水和PBA的混合物。将盐添加到MeCN、水和PBA的混合物中以形成可以分离开的MeCN层和水层。本专利技术公开的另一种实施方式包括通过包括将盐添加到包含4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸的MeCN/水混合物中的方法制备4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸。该4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸可以分配到与水层分离开的MeCN中。在具体实施方式中，4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸的收率高于大约90%。详细说明本专利技术公开了分离4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸例如PBA的方法。该4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸可以通过使3-氯-1-氟-2-取代苯化合物与烷基锂化合物反应、用亲电硼酸衍生物试剂淬灭得到的锂化苯并且水解得到的硼酸衍生物而合成。4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸可以通过向其中添加盐而从水和与水混溶的有机溶剂中分离出来。水层和与水混溶的有机溶剂层分离后，获得在与水混溶的有机溶剂中的4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸溶液。通过将盐添加到水和与水混溶的有机溶剂的混合物中，4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸的收率可以得到改进。4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸的溶液可以直接用于其他反应如耦合和酯化中而无需进行额外的操作例如浓缩或分离操作。通过免去对作为固体的4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸的回收，可以使用较少的单元操作合成4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸。从3-氯-1-氟-2-取代苯化合物、烷基锂化合物和亲电试剂制备4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸的反应示意图如下所示：其中X是F、OR1或NR2R3，Y是H或F，且R1、R2和R3中的每一个都独立地为C1-C4的烷基基团。该烷基基团可以是直链、支链或环状基团，包括甲基、乙基、1-甲基乙基、丙基、环丙基、丁基、1,1-二甲基乙基、环丁基、1-甲基丙基或2-甲基丙基。该烷基基团还可以指的是正(n)、异(i)、仲(s)或叔(t)烷基基团。反应产物可以与碱水溶液接触，之后与酸水溶液接触以制备4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸。在一种实施方式仲，通过使2,6-CFA与n-BuLi和B(OMe)3接触而合成PBA。从2,6-CFA、n-BuLi和B(OMe)3合成PBA的反应示意图如下所示：虽然本专利技术不同的实施方式都描述了从2,6-CFA、n-BuLi和B(OMe)3合成和分离PBA，但是其他4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸也可以通过使用不同的起始原料以类似的方式合成。为了合成PBA，2,6-CFA或另一种3-氯-1-氟-2-取代苯化合物可以在反应容器中与烷基锂化合物如n-BuLi和亲电试剂如B(OMe)3接触。2,6-CFA可以通过本专利技术中没有详细描述的常规技术制备。该反应可以在惰性有机溶剂中进行，其中2,6-CFA至少部分溶解。该惰性溶剂可以是C5-C8直链、支化或环状烃溶剂，例如戊烷、己烷、环己烷、异辛烷、醚或它们的组合。醚可以包括但不限于乙醚、四氢呋喃、二氧杂环乙烷、二醇醚，例如1,2-二甲氧基乙烷(DME)。在一种实施方式中，有机溶剂是DME。2,6-CFA可以基本上溶解于惰性有机溶剂中，形成其中2,6-CFA基本上溶解于惰性溶剂中的2,6-CFA溶液。U.S.专利7,611,647B2中公开了PBA的合成方法，其内容通过参考文献并入本专利技术。烷基锂化合物可以包括但不限于MeLi、n-BuLi或s-BuLi。在一种实施方式中，烷基锂化合物是n-BuLi。烷基锂化合物可以商购获得。相对于2,6-CFA可以使用至少1摩尔当量的烷基锂化合物。为了保证完成反应，烷基锂化合物可以相对于2,6-CFA以略微过量的量添加，例如相对于2,6-CFA为大约1%到大约10%摩尔过量，或者相对于2,6-CFA为大约2%到大约5%摩尔过量。使用烷基锂化合物的锂化反应可以在无水条件下进行。该锂化反应可以在大约-100℃到大约-30℃的温度下进行。2,6-CFA溶液在添加到烷基锂化合物中之前，可以冷却或保持在这一温度范围内。添加烷基锂化合物期间，反应温度也可以保持在这一温度范围内。将反应温度保持在这一温度范围内时，可以允许2,6-CFA和烷基锂化合物反应足够量的时间以使2,6-CFA去质子化。反应允许在搅拌下进行直到去质子化基本上完成。锂化反应可以在大气压力或更高压力下进行。反应可以在惰本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种分离4‑氯‑2‑氟‑3‑取代‑苯基硼酸的方法，其包括：使水、与水混溶的有机溶剂以及4‑氯‑2‑氟‑3‑取代‑苯基硼酸的混合物与盐接触形成与水混溶的有机溶剂层和水层；将4‑氯‑2‑氟‑3‑取代‑苯基硼酸分配到与水混溶的有机溶剂层中；并且将包含4‑氯‑2‑氟‑3‑取代‑苯基硼酸的与水混溶的有机溶剂层与水层分离开。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.07.26 US 61/511,8671.一种方法，其包括：使水、乙腈以及4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸的混合物与盐接触形成乙腈层和水层；将4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸分配到乙腈层中；将包含4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸的乙腈层与水层分离开，并且没有从乙腈溶剂浓缩或分离4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸，使用在乙腈溶剂中的该4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸用于耦合或酯化反应。2.权利要求1的方法，其中4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸包含4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基硼酸。3.一种方法，其包括：将盐添加到包含4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸的乙腈/水混合物中；将4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸分配到乙腈层中；将包含4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸的乙腈层与水层分离开，并且没有从乙腈浓缩或分离4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸，使用在乙腈中的该4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸用于耦合或酯化反应。4.权利要求3的方法，其中将盐添加到包含4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸的乙腈/水混合物中包括将选自氯化钠、氯化钾、氯化钙、溴化钠、溴化钾、硫酸钠、硫酸钾、氯化铵及其组合的盐添加到乙腈/水混合物中。5.权利要求3的方法，其中将盐添加到包含4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸的乙腈/水混合物中包括将饱和的盐溶液添加到乙腈/水混合物中。6.权利要求3的方法，其中将盐添加到包含4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸的乙腈/水混合物中包括将饱和的氯化钠溶液添加到乙腈/水混合物中。7.权利要求3的方法，其中将盐添加到包含4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸的乙腈/水混合物中包括将固体盐添加到乙腈/水混合物中。8.权利要求3的方法，其中将盐添加到包含4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸的乙腈/水混合物中包括将固体氯化钠添加到乙腈/水混合物中。9.权利要求3的方法，其中使用在乙腈中的该4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸用于耦合或酯化反应包括使用1,3-丙二醇酯化在乙腈中的该4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸，得到(4-氯-2-氟-3-取代苯基)-[1,3,2]-二氧杂硼环己烷，在酯化反应之前没有从乙腈浓缩或分离4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸。10.一种方法，其包括：使2-氯-6-...

【专利技术属性】
技术研发人员：J奥彭海默，
申请(专利权)人：陶氏益农公司，
类型：发明
国别省市：美国;US