用于药物组合物的吡咯并嘧啶制造技术

本发明专利技术涉及通式(I)的新的吡咯并嘧啶化合物和包括所述吡咯并嘧啶化 合物的药物组合物。而且，本发明专利技术涉及的吡咯并嘧啶化合物在制备用 于预防和/或治疗能够受抑制Mnk1和/或Mnk2(Mnk2a或Mnk2b)或其变体的 激酶活性影响的疾病的药物组合物中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于药物组合物的吡咯并嘧P定本专利技术涉及吡咯并嘧啶化合物和包括吡咯并嘧啶化合物的新的药物组 合物。疗可以受抑制Mnkl(Mnkla或MnKlb)和/或Mnk2(Mnk2a或Mnk2b)或其进一步变体的激酶活性影响的疾病的药物组合物中的用途。特别地，本专利技术涉 及本专利技术的吡咯并嘧啶化合物在制备用于预防和/或治疗代谢疾病的药物组 合物中的用途，所述代谢疾病比如糖尿病、高脂血症和肥胖症、造血功能障 碍和癌症和其继发的并发症及与其相关的病症和炎症。代谢疾病是由代谢过程异常引起的疾病，其可以是先天性的或获得性 的，先天性的是由遗传的酶异常引起，获得性的是由分泌器官的疾病或者 重要的代谢器官比如肝或胰衰竭引起。本专利技术更特别地涉及治疗和/或预防特别是脂质和糖代谢的代谢疾病和 继发的并发症及与其相关的病症。脂质病症涵盖一组引起血脂和脂蛋白的水平和代谢异常的病症。因此， 高脂血症具有特别的临床意义，因为它们是发展为动脉粥样硬化和继发的血 管病比如冠心病的重要危险因素。糖尿病定义为 一种导致器官损伤和代谢过程异常相关的慢性高血糖症。 根据其病因学，糖尿病被分为几种形式，由胰岛素的绝对(胰岛素分泌缺乏 或减少)或相对缺乏引起。I型糖尿病(IDDM,胰岛素-依赖性糖尿病)通常出 现在20岁以下的青少年中。据推测为自身免疫病因学导致胰岛炎，继而破 坏引起胰岛素合成的胰岛P-细胞。另外，在潜在性自身免疫糖尿病的成年人 中(LADA; Diabetes Care. 8: 1460-1467,2001)，卩-细胞由于自身免疫攻击而 被破坏。其余胰岛细胞生成的胰岛素的量太低，导致血糖水平升高(高血糖 症)。II型糖尿病通常出现在年长的年龄。首先，其与肝和骨骼肌中胰岛素的 耐受性相关，而且，其与胰岛的不足相关。高血糖水平(以及高血脂水平)依 次会引起(3-细胞功能损伤和(3-细胞细胞凋亡增加。糖尿病是一种高致残性疾病，因为今天常见的抗糖尿病剂物不能足够15好地控制血糖水平以完全预防出现高或低血糖水平。超出血糖水平的范围 是有害的，其会引起长期并发症例如视网膜病、肾病、神经病和周围血管 疾病。还有大量的相关病症，比如肥胖症、高血压、心脏病和高脂血症， 患有糖尿病的病人实质上处于危险中。月巴胖症与后续疾病(follow-up diseases)比如心血管疾病、高血压、糖尿 病、高脂血症的危险增加和死亡率增加有关。糖尿病(胰岛素抵抗)和肥胖症 属于代谢综合征，其定义为几种疾病之间的联系(也称为X综合征、胰岛 素抵抗综合征或死亡四重奏)。这些疾病通常出现在同一患者中，其为发展 为II型糖尿病和心血管疾病的主要危险因素。已经提出治疗II型糖尿病、 心脏病及其它出现的代谢综合征需要控制脂质水平和葡萄糖水平(参见，例 如Diabetes 48: 1836-1841， 1999; JAMA 288: 2209-2716, 2002)。在本专利技术的一个实施方案中，本专利技术的化合物和组合物用于治疗和/或 预防糖代谢的代谢疾病及其继发的并发症和病症比如葡萄糖耐量受损、糖 尿病(优选II型糖尿病)、糖尿病并发症比如糖尿病性坏疽、糖尿病性关节 病、糖尿病性骨质减少、糖尿病性肾小球硬化(diabetic glomerosclerosis)、 糖尿病性肾病、糖尿病性皮肤病、糖尿病性神经病变、糖尿病性白内障和 糖尿病性视网膜病、糖尿病性黄斑病、糖尿病性足综合征、有或没有酮酸 中毒的糖尿病性昏迷、糖尿病性高渗昏迷、低血糖昏迷、高血糖昏迷 (hyperglycemic coma)、糖尿病性酸中毒、糖尿病性酮酸中毒、内毛细血管 肾小3求硬化(intracapillary glomerulonephrosis)、基-威综合4正、糖尿病性肌萎 缩、糖尿病性自主神经病、糖尿病性单一神经病变、4唐尿病性多神经病、 糖尿病性血管病、糖尿病性外周血管病、糖尿病性溃疡、糖尿病性关节病 或糖尿病性肥胖症。在一个进一步的实施方案中，本专利技术的化合物和组合物用于治疗和/或 预防脂类代谢的代谢疾病(即血脂异常)和其继发的并发症和病症，比如高胆 固醇血症、家族性高胆固醇血症、Fredrickson，s高脂蛋白血症、高P-脂蛋白 血症、高脂血症、低密度脂蛋白型[LDL]高脂蛋白血症、单纯高甘油酯血症 (purehyperglyceridemia)、内源性高甘油酯血症、单纯高胆固醇血症、单纯高 甘油三西旨血症(isolated hypertroglyceridemia)、心血管疾病比如高血压、局部 缺血、静脉曲张、视网膜静脉闭塞、动脉粥样硬化、心绞痛、心肌梗死、狭 心症(stenocardia)、月市动脉高血压、充血性心力衰竭、肾小3求病(glomerulopaty)、肾小管间质病症(tubulointestitial disorders),肾衰竭、血管狭窄，或脑血管病 症比如脑卒中。在本专利技术的一个进一步的实施方案中，本专利技术的化合物和组合物用于治 疗和/或预防造血功能障碍(hemat叩oetic disorder)和其继发的并发症和病症， 比如急性髓细胞样白血病(AML)、 Morbus Hodgkin、非霍奇金淋巴瘤；造血 功能障碍，急性非淋巴细胞性白血病(ANLL)、骨髓增生性疾病急性前髓细 胞性白血病(APL)、急性骨髓单核细胞性白血病(AMMoL)、真性红细胞增多 症、淋巴瘤、急性淋巴细胞性白血病(ALL)、慢性淋巴细胞性白血病(CCL)、 肾母细胞瘤(Wilm，stumor)或尤因肉瘤。根据本专利技术，本专利技术的化合物和组合 物用于造血干细胞治疗。在本专利技术的一个进一步的实施方案中，本专利技术的化合物和组合物用于治 疗和/或预防癌症和继发的并发症和病症，比如上胃肠道癌症、胰腺癌、乳腺 癌、结肠癌、卵巢癌、子宫颈癌、子宫体癌、脑肿瘤、阴嚢癌、喉癌、骨癌、 前列腺癌、视网膜母细胞瘤、肝癌、肺癌、成神经细胞瘤、肾癌、曱状腺癌、 食管癌、软组织肉瘤、恶病质或疼痛。子相关疾病的药物组合物中的用途。这样的疾病为，例如炎症疾病、自身免疫性疾病、-坡骨性疾病(destructive bone disorders)、增殖性病症、感染性疾病、神经变性疾病、变态反应或其它 与促炎细胞因子相关的病症。变态反应和炎症疾病比如急性炎症或慢性炎症、慢性炎性关节炎、类风 湿性关节炎、银屑病、COPD、炎性肠病、哮喘和感染性休克(septic shock) 及其继发的并发症和与其相关的病症。炎症疾病如类风湿性关节炎、炎性肺病如COPD、炎性肠病和银屑病折 磨三分之一人的生命过程。这些疾病不仅花费巨大的卫生保健成本，而且它 们通常会使人致残和使人虛弱。尽管炎症是如下这些炎症疾病的唯一致病过程，但是目前的治疗方法复 杂，并且通常对于一种疾病具有特异性。许多今天可获得的目前的治疗仅仅 治疗疾病的症状，而不是炎症的潜在病因。本专利技术的组合物用于治疗和/或预防炎症疾病和继发的并发症及病症， 比如慢性炎症或急性炎症、关节的炎症比如慢性炎性关节炎、类风湿性关心17节炎、银屑病关节炎、骨关节炎、幼年型类风湿性关节炎、莱特尔综合征、类风湿性性创伤性关节炎、风渗性关节炎、急性滑膜炎和痛风性关节炎； 炎性皮肤疾病比如晒伤、银屑病、红皮性银屑病、脓疱性银屑本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（１）的化合物，或其代谢产物、前药或可药用盐，　＊＊＊　其中Ｘ为单键、Ｏ、Ｓ、ＳＯ↓［２］、ＣＨ↓［２］、ＣＨＲ↓［１ａ］、ＣＲ↓［１ａ］Ｒ↓［１ｂ］、ＣＨ（卤素）、Ｃ（卤素）↓［２］、Ｃ＝Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ↓［１ａ］、ＮＨ或 ＮＲ↓［１ａ］，其中Ｒ↓［１ａ］和Ｒ↓［１ｂ］为Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷基Ｃ↓［３－１０］环烷基、Ｃ↓［３－１０］环烷基、Ｃ↓［１－６］烷基－包含至少一个选自Ｎ、Ｓ和Ｏ的杂原子的３至１０元杂环烷基、包含至少一个选自Ｎ、Ｓ和Ｏ的杂原子的３至１０元杂环烷基，其中Ｒ↓［１ａ］和Ｒ↓［１ｂ］任选地被一个或多个Ｒ↓［９］取代；　Ｒ↓［１］为氢、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷基Ｃ↓［３－１０］环烷基、Ｃ↓［３－１０］环烷基、Ｃ↓［１－６］烷基－包含至少一个选自Ｎ、 Ｓ和Ｏ的杂原子的３至１０元杂环烷基、包含至少一个选自Ｎ、Ｓ和Ｏ的杂原子的３至１０元杂环烷基、Ｃ↓［６－１０］芳基、Ｃ↓［１－６］烷基Ｃ↓［６－１０］芳基、包含至少一个选自Ｎ、Ｓ和Ｏ的杂原子的Ｃ↓［５－１０］杂芳基、Ｃ↓［１－６］烷基－包含至少一个选自Ｎ、Ｓ和Ｏ的杂原子的Ｃ↓［５－１０］杂芳基，其中Ｒ↓［１］任选地被一个或多个Ｒ↓［９］取代；　或者如果Ｘ为ＮＲ↓［１ａ］、ＣＨＲ↓［１ａ］、Ｃ（Ｏ）ＮＲ↓［１ａ］或ＣＲ↓［１ａ］Ｒ↓［１ｂ］，Ｒ↓［１］可以与Ｒ↓［１ａ］和它 们连接的Ｎ或Ｃ原子形成碳环或杂环，其可包含一个或多个选自Ｎ、Ｓ和Ｏ的其它杂原子，其可以被一个或多个Ｒ↓［９］取代；　Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］相同或不同，独立地选自氢、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷基Ｃ↓［３－１０］环烷基、Ｃ↓［３ －１０］环烷基、Ｃ↓［６－１０］芳基、Ｃ↓［１－６］烷基Ｃ↓［６－１０］芳基、包含至少一个选自Ｎ、Ｓ和Ｏ的杂原子的Ｃ↓［５－１０］杂芳基、Ｃ↓［１－６］烷基－包含至少一个选自Ｎ、Ｓ和Ｏ的杂原子的Ｃ↓［５－１０］杂芳基、Ｃ↓［１－６］烷基－包含至少一个选自Ｎ、Ｓ和Ｏ的杂原子的３至１０元杂环烷基、包含至少一个选自Ｎ、Ｓ和Ｏ的杂原子的３至１０元杂环烷基，或者与它们连接的Ｃ原子一起形成Ｃ↓［３－７］环烷基或３至１０元杂环烷基，其中Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］任选地被一个或多个Ｒ↓［９］取代，Ｒ↓［２］也可以是Ｒ↓［９］且Ｒ↓［３］也可以是Ｒ↓［１０］；　Ｒ↓［４］为氢、Ｃ↓［１－４］烷基、脲、硫脲或乙酰基，其任选地被一个或多个Ｒ↓［９］取代；　或者Ｒ↓［４］可以与Ｒ↓［１］形成５或６元杂环；　Ｒ↓［５］、Ｒ ↓［６］、Ｒ↓［７］和Ｒ↓［８］相同或不同，独立地选自Ｈ或Ｒ↓［９］；　Ｒ↓［９］独立地为卤素；ＣＮ；ＣＯＯＲ↓［１１］；ＯＲ↓［１１］；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↓［１１］Ｒ↓［１１ａ］）；Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｎ（Ｒ↓［１１］Ｒ↓［１１ａ］）；Ｓ（ Ｏ）Ｎ（Ｒ↓［１１］Ｒ↓［１１ａ］）；Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↓［１１］；Ｎ（Ｒ↓［１１］）Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｎ（Ｒ↓［１１ａ］Ｒ↓［１１ｂ］）；ＳＲ↓［１１］；Ｎ（Ｒ↓［１１］Ｒ↓［１１ａ］）；ＯＣ（Ｏ）Ｒ↓［１１］；Ｎ（Ｒ↓［１１］）Ｃ（Ｏ）Ｒ↓［１１ａ］；Ｎ（Ｒ↓［１１］）Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↓［１１ａ］；Ｎ（Ｒ↓［１１］）Ｓ（Ｏ）Ｒ↓［１１ａ］；Ｎ（Ｒ↓［１１］）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↓［１１ａ］Ｒ↓［１１ｂ］）；Ｎ（Ｒ↓［１１］）Ｃ（Ｏ）ＯＲ↓［１１ａ］；ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↓［１１］Ｒ↓［１１ａ］）；氧代基团（＝Ｏ），其中该环至少部分饱和；Ｃ（Ｏ）Ｒ↓［１１］；Ｃ↓［１－６］烷基；苯基；Ｃ↓［３－７］环烷基；或杂环基，其中Ｃ↓［１－６］烷基；苯基；Ｃ↓［３－７］环烷基；和杂环基任选地被一个或多个Ｒ↓［１０］取代；　 Ｒ↓［１０］独立地为卤素；ＣＮ；ＯＲ↓［１１］；Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｎ（Ｒ↓［１１］Ｒ↓［１１ａ］）；Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↓［１１］Ｒ↓［１１ａ］）；Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↓［１１］；Ｎ（Ｒ↓［１１］）Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｎ（Ｒ↓［１１ａ］Ｒ↓［１１ｂ］）；ＳＲ↓［１１］；Ｎ（Ｒ↓［１１］Ｒ↓［１１ａ］）；ＯＣ（Ｏ）Ｒ↓［１１］；Ｎ（Ｒ↓［１１］）Ｃ（Ｏ）Ｒ↓［１１ａ］；Ｎ（Ｒ↓［１１］）Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↓［１１ａ］；Ｎ（Ｒ↓［１１］）Ｓ（Ｏ）Ｒ↓［１１ａ］；Ｎ（Ｒ↓［１１］）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↓［１１ａ］Ｒ↓［１１ｂ］）；Ｎ（Ｒ↓［１１］）Ｃ（Ｏ）ＯＲ↓［１１ａ］；ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↓［１１］Ｒ↓［１１ａ］）；氧代基团（＝Ｏ），其中该环至少部分饱和；Ｃ（Ｏ）Ｒ↓［１１］；Ｃ↓［１－６］烷基；苯基；Ｃ↓［３－７］环烷基；或杂环基，其中Ｃ↓［１－６］烷基；苯基；Ｃ↓［３－７］环烷基；和杂环基任选地被一个或多个Ｒ↓［９］取代；　Ｒ↓［...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2006.7.10 EP 06014297.31. 通式(1)的化合物，或其代谢产物、前药或可药用盐，其中X为单键、O、S、SO2、CH2、CHR1a、CR1aR1b、CH(卤素)、C(卤素)2、C＝O、C(O)NR1a、NH或NR1a，其中R1a和R1b为C1-6烷基、C1-6烷基C3-10环烷基、C3-10环烷基、C1-6烷基-包含至少一个选自N、S和O的杂原子的3至10元杂环烷基、包含至少一个选自N、S和O的杂原子的3至10元杂环烷基，其中R1a和R1b任选地被一个或多个R9取代；R1为氢、C1-6烷基、C1-6烷基C3-10环烷基、C3-10环烷基、C1-6烷基-包含至少一个选自N、S和O的杂原子的3至10元杂环烷基、包含至少一个选自N、S和O的杂原子的3至10元杂环烷基、C6-10芳基、C1-6烷基C6-10芳基、包含至少一个选自N、S和O的杂原子的C5-10杂芳基、C1-6烷基-包含至少一个选自N、S和O的杂原子的C5-10杂芳基，其中R1任选地被一个或多个R9取代；或者如果X为NR1a、CHR1a、C(O)NR1a或CR1aR1b，R1可以与R1a和它们连接的N或C原子形成碳环或杂环，其可包含一个或多个选自N、S和O的其它杂原子，其可以被一个或多个R9取代；R2和R3相同或不同，独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6烷基C3-10环烷基、C3-10环烷基、C6-10芳基、C1-6烷基C6-10芳基、包含至少一个选自N、S和O的杂原子的C5-10杂芳基、C1-6烷基-包含至少一个选自N、S和O的杂原子的C5-10杂芳基、C1-6烷基-包含至少一个选自N、S和O的杂原子的3至10元杂环烷基、包含至少一个选自N、S和O的杂原子的3至10元杂环烷基，或者与它们连接的C原子一起形成C3-7环烷基或3至10元杂环烷基，其中R2和R3任选地被一个或多个R9取代，R2也可以是R9且R3也可以是R10；R4为氢、C1-4烷基、脲、硫脲或乙酰基，其任选地被一个或多个R9取代；或者R4可以与R1形成5或6元杂环；R5、R6、R7和R8相同或不同，独立地选自H或R9；R9独立地为卤素；CN；COOR11；OR11；C(O)N(R11R11a)；S(O)2N(R11R11a)；S(O)N(R11R11a)；S(O)2R11；N(R11)S(O)2N(R11aR11b)；SR11；N(R11R11a)；OC(O)R11；N(R11)C(O)R11a；N(R11)S(O)2R11a；N(R11)S(O)R11a；N(R11)C(O)N(R11aR11b)；N(R11)C(O)OR11a；OC(O)N(R11R11a)；氧代基团(＝O)，其中该环至少部分饱和；C(O)R11；C1-6烷基；苯基；C3-7环烷基；或杂环基，其中C1-6烷基；苯基；C3-7环烷基；和杂环基任选地被一个或多个R10取代；R10独立地为卤素；CN；OR11；S(O)2N(R11R11a)；S(O)N(R11R11a)；S(O)2R11；N(R11)S(O)2N(R11aR11b)；SR11；N(R11R11a)；OC(O)R11；N(R11)C(O)R11a；N(R11)S(O)2R11a；N(R11)S(O)R11a；N(R11)C(O)N(R11aR11b)；N(R11)C(O)OR11a；OC(O)N(R11R11a)；氧代基团(＝O)，其中该环至少部分饱和；C(O)R11；C1-6烷基；苯基；C3-7环烷基；或杂环基，其中C1-6烷基；苯基；C3-7环烷基；和杂环基任选地被一个或多个R9取代；R11、R11a、R11b独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6烷基C3-10环烷基、C3-10环烷基、C1-6烷基-包含至少一个选自N、S和O的杂原子的3至10元杂环烷基、包含至少一个选自N、S和O的杂原子的3至10元杂环烷基、C6-10芳基、包含至少一个选自N、S和O的杂原子的5至10元杂芳基，其中R11、R11a、R11b任选地被一个或多个R9取代；R12为氢、卤素、OH、NH2、C(O)NH2或C1-6烷基；R13为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、C6-10芳氧基羰基、C6-10芳烷氧基羰基、氨基甲酰基或酰基。2. 权利要求l的化合物，或其代谢产物、前药或可药用盐，其中R4为氢、Ci-4烷基、脲、硫脲或乙酰基，其任选地被一个或多个R9 取代。3. 如权利要求1所定义的化合物，或其代谢产物、前药或可药用盐， 下述通式(l)的化合物除外，其中画R2和R3为CH3, R,2和R,3为H， R4为H， Rs至R8各自为H， X为单 键且R！为H;-R2和R3为CH3， R,2和Ru为H, R4为H， R5、 117和118为H， R6为 CH3, X为单键且R,为H;-R2和R3为CH3, R12和Rl3为H， R4为H， R6和R8为H， R5和R7为 CH3; X为单键且R!为H;-R2和R3为CH3， Ru和R,3为H, Rt为H, 118为013， X为单键，R！ 为CH3，且R5、 R6和R7为H;-R2和R3为CH3， R,2和R,3为H， R4为H，和Rs、 &、 R7为H;和Rs为C2H5， X为单键且Ri为H,或R8为H， X为单键且R,为C2H5;-R2和R3々CH3， 1《12和1113为H， R4为H; Rg为C2H5, R5、 R7、 R8 和R!为H且X为单键；隱R2和R3为CH3， R」2和R,3为H， R4为H; R^n-C4H9， R5、 R7、 R8 和&为H且X为单键；-R2和R3为CH3， R,2和1(13为H, R4为H; Rg为CI, R5、 R6、 117和 R^为H且X为单键；-R2和R3为CH3， 1(12和1113为H， R4为H; &为Cl， R5、 R7、 Rg和 Rj为H且X为单键；-R2和R3为CH3， R,2和R,3为H， R4为H; Rs为Cl， Rg和I^为H且 X为单键，R5和R7中一个为C1，另一个为H;画R2和R3为CH3， R,2和Ru为H, Rt为H; Rg为F， R5、 R6、R7和Ri 为H且X为单键；-R2和R3为CII3, 1112和1113为H， R4为H; &为F， R5、 R7、 Rs和Ri 为H且X为单键；-R2和R3为CH3， R,2和R,3为H, R4为H; Rs和R 中一个为CH3且 另一个为H, R6和Rs为H， Il，为H且X为单键；-R2和R3与它们连接的C原子一起形成C6-环烷基；Ri2和Rl3为H, R4为H; Rs至R8中每个为H; Ri为H且X为单键；-R2和R3与它们连接的C原子一起形成C6-环烷基，R^2和Rn为H， R4为H; R5至Rs和Rl中的一个为-CH3，其余的为H且X为单键。4. 根据权利要求1至3中任一项的化合物，或其代谢产物、前药或可 药用盐，其中X为单键、O、 S、 S02、 CH2、 CHRla、 CRlaRlb、 CH(卤素)、 C(卤素)2、 C=0、 C(O)NR,a、 NH或NRh，其中Rh和R化为Cw烷基、C 烷基C3—1()环烷基、C3—,o环烷基、d-6烷基-包含至少一个选自N、 S和O的杂 原子的3至IO元杂环烷基、包含至少一个选自N、 S和0的杂原子的3至 IO元杂环烷基，其中R,a和R,b任选地被一个或多个R9取代；Rj为氢、C,—6烷基、C^烷基QH。环烷基、Cwo环烷基、CL6烷基-包含至少一个选自N、 S和O的杂原子的3至10元杂环烷基、包含至少一个选 自N、 S和O的杂原子妁3至10元杂环烷基、Q-h)芳基、Cw烷基C6-h)芳 基、包含至少一个选自N、 S和O的杂原子的CwG杂芳基、d-6烷基-包含至 少一个选自N、 S和O的杂原子的C5.,o杂芳基，其中R任选地被一个或多 个R9取代；或者如果X为NR^、 CHRla、 C(O)NR,a或CRlaRlb, R!可以与R!a和它 们连接的N或C原子形成碳环或杂环，其可包含一个或多个选自N、 S和O 的其它杂原子，其可以被一个或多个Rg取代；R2和R3相同或不同，独立地选自氢、曱基、苯基、乙基、丙基、全氟 曱基，或者与它们连接的C原子形成5-元碳环；R4为氢或Q—4烷基；R5、 R6、 R7和R8相同或不同，独立地选自氢、CONH2、 C02H、 C02CH3、 Cl和F,R9如在权利要求1中定义。5. 根据权利要求1或4中任一项的化合物，或其代谢产物、前药或可 药用盐，其中X为单键、〇、S、 S02、 CH2、 CHRla、 CRlaRlb、 CH(卤素)、 C(卣素)2、 C=0、 C(0)NRla、 NH或NR,a,其中R^和Rlb为Q-6烷基；&为氢、曱基、乙基、丙基、丁基、二氟曱基、溴曱基、1,1，2，2-四氟 乙基、l，l,l-三氟丙基、全氟曱基、环丙基曱基、环戊基、环己基、金刚烷 基、降水片基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、苯基或在氮上被R9取代的吡咯烷-3-基； .或者如果X为NRh， R,与R^和它们连接的N原子形成吗琳代、吡咯 烷子基或哌啶子基，其可以被-CH3或-C(0)OC4H9取代；R2和R3相同或不同，独立地选自氢、曱基、苯基、乙基、丙基、全氟 曱基，或者与它们连接的C原子形成5-元碳环；Rt为氢或C卩烷基；R5、R6、R7和R8相同或不同，独立地选自氢、CONH2、 C02H、 C02CH3、 Cl和F;R9如权利要求1中定义。6. 根据权利要求1至5中任一项的化合物，其中R2和R3相同或不同， 且选自曱基、氢和全氟曱基。7. 根据权利要求1至3中任一项的化合物，或其代谢产物、前药或可 药用盐，其中X为单键、0、 S、 S02、 CH2、 CHRla、 CRlaRlb、 CH(卤素)、 C(卤素)2、 C=0、 C(0)NRla、 NH或NR…其中R!a和Rlb为Cw烷基；A为氢、Cw烷基、C^烷基Cwo环烷基、C3—1()环烷基、包含至少一个 选自N、 S和O的杂原子的5至10元杂环基、C6-h)芳基、C烷基C6，k)芳基、包含至少一个选自N、 S和0的杂原子的C5.h)杂芳基、C!-6烷基-包含至少一个选自N、 S和0的杂原子的Cwo杂芳基，其中R,任选地被一个或多 个R9取代；或者如果X为NR,a， R可以与R,a和它们连接的N原子形成杂环，其 可以包含选自N、 S和O的其它杂原子，其可以被一个或多个R9取代；R2和R3相同或不同，且独立地选自氢、可以任选地;陂一个或多个卤素原子取代的CM烷基、乙酰基、脲、羟基、苯基和氨基，或者与它们连接的C原子一起形成(:3.6环烷基； R4为氢或Cw烷基；R5、 R6、 R7和Rs相同或不同，独立地选自氢、C02H、 C02Rlc、 CONH2、 CONHRw和卤素，其中R,e和R,d为C,—6烷基； R9如在权利要求1中定义。8. 根据权利要求1至7中任一项的化合物，其中R4为氢。9. 根据权利要求1至8中任一项的化合物，其中X为O或单键。10. 根据权利要求1至9中任一项的化合物，其中所述环烷基为金刚烷基或降水片基、环己基或环戊基。11. 根据权利要求1至10中任一项的化合物，其中所述卤素原子选自Cl、 Br和F。12. 根据权利要求1至11中任一项的化合物，其中R5、 R6、 R 和Rs为氢。13. 根据权利要求1至11中任一项的化合物，其中R5、 R6、 R7和R8中 至少一个为F、 CONH2或C02CH3。14. 根据权利要求7至13中任一项的化合物，其中R!为氢、曱基、乙 基、丙基、丁基、二氟曱基、溴甲基、1,1,2,2-四氟乙基、l，l，l-三氟丙基、 全氟曱基、环丙基曱基、环戊基、环己基、金刚烷基、降冰片基、四氢呋 喃基、四氢吡喃基、苯基或在氮上被119取代的吡咯烷-3-基；其中R9如在权 利要求1中定义。15. 根据权利要求1至3中任一项的化合物，其中R4、R7和R8为氢。16. 根据权利要求1至3或15中任一项的化合物，其中R6为C(O)NH2。17. 根据权利要求1至3、 15或16中任一项的化...

【专利技术属性】
技术研发人员：斯蒂芬·杰克尔，坦加·路透，斯蒂芬·默芬，托马斯·S·库尔特，斯蒂文·泰勒，
申请(专利权)人：德维洛根股份公司，
类型：发明
国别省市：DE