药物用长效制剂制造技术

将以１７－烯丙基－１，１４－二羟基－１２－［２－（４－羟基－３－甲氧基环己基）－１－甲基乙烯基］－２３，２５－二甲氧基－１３，１９，２１，２７－四甲基－１１，２８－二氧杂－４－氮杂三环［２２，３，１，０↑［４，９］］廿八基－１８－烯－２，３，１０，１６－四酮或者１７－乙基－１，１４－二羟基－１２－［２－（４－羟基－３－甲氧基环己基）－１－甲基乙烯基］－２３，２５－二甲氧基－１３，１９，２１，２７－四甲基－１１，２８－二氧杂－４－氮杂三环［２２，３，１，０↑［４，９］］廿八基－１８－烯－２，３，１０，１６－四酮代表的巨大环状化物封装在一般称之为微球的生物分解性高分子物质制的微小粒体中作为药物用长效制剂。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及含有以具有优异的免疫抑制作用而引人注目的、以下述通式(Ⅰ)表示的巨大环状化合物或者其允许作为药物的盐的药物用长效制剂，更详细地说是关于使在所谓的微小球形态的制剂中含有上述化合物(Ⅰ)或其盐，可以肌肉注射和其他注射，而且可以点眼、吸入、关节注射等局部给药，并且还可以采用经口给药，直肠注入为首的种种给药形式的药物用长效制剂。通式(Ⅰ) (式中，R1和R2、R3和R4、R5和R6的邻接的每个对各自独立地a)表示2个邻接的氢原子，或者b)可以在结合的碳原子之间形成又一个键，加之，R2可以是烷基，R7或者表示氢原子、羟基、被保护的羟基，或者烷氧基，或者可以与R1共同表示氧基，R8和R9独立地表示氢原子、羟基，R10表示氢原子、烷基、由1个以上的羟基取代的烷基、链烯基、由1个以上的羟基取代的链烯基，或者由氧基取代的烷基，X表示氧基、(氢原子、羟基)、(氢原子、氢原子)、或者以式-CH2O-表示的基，Y表示氧基、(氢原子、羟基)、(氢原子、氢原子)、或者以式N-NR11R12或N-OR13表示的基，R11和R12独立地表示氢原子、烷基、芳基、或者甲苯磺酰基，R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R22和R23、独立地表示氢原子或者烷基，R20和R21独立地可以是氧基、或者各自独立地可以是(R20a、氢原子)和(R21a、氢原子)，R20a和R21a独立地表示羟基、烷氧基，或者以式OCH2OCH2CH2OCH3表示的基，或者R21a表示被保护的羟基，而且R20a和R21a可以共同表示环氧化物中的氧原子，n表示1、2或3。此外，Y、R10和R23还可以表示它们与结合的碳原子一起形成且由饱和或不饱和的5节或6节环组成的含有氮原子、硫原子和/或氧原子的杂环基，该杂环基可以由烷基、羟基、1个以上的羟基取代的烷基、烷氧基、芳基和以式-CH2Se(C5H5)表示的基中选择1个以上的基取代)。以通式(Ⅰ)表示的化合物或允许作为药物的盐，作为具有免疫抑制作用的药物质是公知的，(见特开昭61-148181号公报、欧洲专利申请公开0323042号)，可期望用于以心脏、肝脏、肾脏、骨髓、皮肤、角膜、肺脏、胰腺、小肠、肌肉、神经、四肢等脏器移植为首的各医疗领域。上述化合物(Ⅰ)及其药物允许的盐，可以用与上述两专利公报中描述的相同方法获得。尤其是通过培养次库巴埃希斯(ツクバエンシス)链霉菌No.9993(微工研寄第927号)或者ハィグロスコビカス·サプスベ-シス·セクシコエンシス链霉菌No.7238(微工研寄第928号)而制造的大环内酯类在FR-900506、FR-900520、FR-900523和FR-900525号中已被报道。化合物(Ⅰ)或者作为药物允许的其盐(以下用化合物(Ⅰ)代表)，如上述那样正被期待作为免疫抑制作用物质，在目前世界各国中已证实作为脏器移植手术后的排斥反应抑制剂的效果。但是，在抑制上述手术后的排斥反应时，必须不疏忽大意地连续长时期给药，因此期望开发具有良好的持续性的剂型。本专利技术正是着眼于上述那样的情况，提供给生物体用药后由于其有优异的缓慢释放性而显示长时间持续性那样的药物用长效制剂。本专利技术的药物用长效制剂，是将由上述化合物(Ⅰ)构成的活性成分封入作为药物所允许的生物分解性高分子物质制成的微小粒体中。下面首先详细说明在通式(Ⅰ)中使用的各种定义及其具体例子，以及其理想的实施方式。所谓“低级”，如果没有特别指出，是指具有1-6个碳原子的基。作为“烷基”的理想例子可以举出直链或支链的脂族烃残基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、新戊基、己基等低级烷基。作为“链烯基”的理想例子可以举出含有一个双键的直链或支链脂族烃残基，例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、甲基丙烯基、戊烯基、己烯基等低级链烯基。作为“芳基”的理想例子可举出苯基、甲苯基、二甲苯基、枯烯基、莱基、萘基等。作为“被保护的羟基”中的合适的保护基，可以举出例如像甲基硫甲基、乙基硫甲基、丙基硫甲基、异丙基硫甲基、丁基硫甲基、异丁基硫甲基、己基硫甲基等低级烷基硫甲基那样的1-(低级烷基硫)(低级)烷基，作为更理想的保护基可举出C1-C4烷基硫甲基，作为最理想的保护基可举出甲基硫甲基;可以举出例如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三丁基甲硅烷基、叔丁基-二甲基甲硅烷基、三叔丁基甲硅烷基等三(低级)烷基甲硅烷基，例如像甲基-二苯基甲硅烷基、乙基-二苯基甲硅烷基、丙基-二苯基甲硅烷基、叔丁基-二苯基甲硅烷基等低级烷基-二芳基甲硅烷基等那样的三取代甲硅烷基，作为更理想的这种基是三(C1-C4)烷基甲硅烷基和C1-C4烷基二苯基甲硅烷基，作为最理想的这种基是叔丁基-二甲基甲硅烷基和叔丁基-二苯基甲硅烷基;可以举出像以由羧酸、磺酸和氨基甲酸衍生的脂酰基、芳酰基和芳基取代的脂酰基那样的酰基;等等。作为脂酰基可举出例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、三甲基乙酰基、己酰基、羧基乙酰基、羧基丙酰基、羧基丁酰基、羧基己酰基等，可以有一个以上的羧基那样的合适取代基的低级链烷酰基;例如环丙氧基乙酰基、环丁氧基丙酰基、环庚氧基丁酰基、 氧基乙酰基、甲氧基丙酰基、 氧基丁酰基、 氧基戊酰基、 氧基己酰基等可以有一个以上的低级烷基那样的合适取代基的环(低级)烷氧基(低级)链烷酰基;樟脑磺酰基;例如羧甲基氨基甲酰基、羧乙基氨基甲酰基、羧丙基氨基甲酰基、羧丁基氨基甲酰基、羧戊基氨基甲酰基、羧己基氨基甲酰基等羧基(低级)烷基氨基甲酰基;或者例如三甲基甲硅烷基甲氧基羰乙基氨基甲酰基、三甲基甲硅烷基乙氧基羰丙基氨基甲酰基、三乙基甲硅烷基乙氧基羰丙基氨基甲酰基、叔丁基二甲基甲硅烷基乙氧基羰丙基氨基甲酰基、三甲基甲硅烷基丙氧基羰丁基氨基甲酰基等三(低级)烷基甲硅烷基(低级)烷氧基羰基(低级)烷基氨基甲酰基等有一个以上像被保护的羧基(低级)烷基氨基甲酰基等那样的羧基或者像被保护的羧基那样的合适取代基的低级烷基氨基甲酰基。作为芳酰基可以举出例如苯甲酰基、甲苯酰基、二甲苯酰基、萘甲酰基、硝基苯甲酰基、二硝基苯甲酰基、硝基萘甲酰基等可以有一个以上的像硝基那样的合适取代基的芳酰基;例如苯磺酰基、甲苯磺酰基、二甲苯磺酰基、萘磺酰基、氟苯磺酰基、氯苯磺酰基、溴苯磺酰基、碘苯磺酰基等可以有一个以上的像卤素那样的合适取代基的芳烃磺酰基等。作为以芳基取代的脂酰基可以举出例如苯乙酰基、苯丙酰基、苯丁酰基、2-三氟甲基-2-甲氧基-2-苯乙酰基、2-乙基-2-三氟甲基-2-苯乙酰基、2-三氟甲基-2-丙氧基-2-苯乙酰基等可以有一个以上的像低级烷氧基和卤代(低级)烷基那样的合适取代基的芳基(低级)链烷酰基等。在上述酰基中，作为更理想的酰基可举出可以具有羧基的C1-C4链烷酰基，在环烷基部分有二个(C1-C4)烷基的环(C5-C6)烷氧基(C1-C4)链烷酰基、樟脑磺酰基、羧基(C1-C4)烷基氨基甲酰基、三(C1-C4)烷基甲硅烷基(C1-C4)烷氧基羰基(C1-C4)烷基氨基甲酰基，可以有一个或二个硝基的苯甲酰基、带有卤素的苯磺酰基，具有C1-C4烷氧基和卤代(C1-C4)烷基的苯基(C1-C4)链烷酰基等，它们之中，作为最理想的酰基可举出乙酰基、羧基丙酰本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物用长效制剂，其特征在于，将通式（Ⅰ）所示的三环化合物或者其药物中允许的盐封装在作为药物允许使用的由生物分解性高分子物质构成的微小粒体中，通式（Ⅰ）＊＊＊ （Ⅰ）式中，Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］ 和Ｒ↑［６］的邻接的每对各自独立地ａ）或者表示２个邻接的氢原子，或者ｂ）可以在结合的碳原子之间形成又一个结合，另外，Ｒ↑［２］可以是烷基，Ｒ↑［７］或者表示氢原子、羟基、被保护的羟基，或者烷氧基，或者可以与Ｒ↑［１］共同表示氧基， Ｒ↑［８］和Ｒ↑［９］独立地表示氢原子、羟基，Ｒ↑［１０］表示氢原子、烷基、由１个以上的羟基取代的烷基、链烯基、由１个以上的羟基取代的链烯基，或者由氧取代的烷基，Ｘ表示氧基、（氢原子、羟基）、（氢原子、氢原子）、或者以式－ＣＨ↓［ ２］Ｏ－表示的基，Ｙ表示氧基、（氢原子、羟基）、（氢原子、氢原子）、或者以式Ｎ－ＮＲ↑［１１］Ｒ↑［１２］或Ｎ－ＯＲ↑［１３］表示的基，Ｒ↑［１１］和Ｒ↑［１２］独立地表示氢原子、烷基、芳基，或者甲苯磺酰基，Ｒ↑［１３］、Ｒ↑［ １４］、Ｒ↑［１５］、Ｒ↑［１６］、Ｒ↑［１７］、Ｒ↑［１８］、Ｒ↑［１９］、Ｒ↑［２２］和Ｒ↑［２３］、独立地表示氢原子或者烷基，Ｒ↑［２０］和Ｒ↑［２１］独立地可以是氧基、或者各自独立地可以是（Ｒ↑［２０］ａ、氢原子）和（Ｒ↑［２１ ］ａ、氢原子），Ｒ↑［２０］ａ和Ｒ↑［２１］ａ独立地表示羟基、烷氧基，或者以式ＯＣＨ↓［２］ＯＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＯＣＨ↓［３］表示的基，或者Ｒ↑［２１］ａ表示被保护的羟基，而且Ｒ↑［２０］ａ和Ｒ↑［２１］ａ可以共同表示环氧化物环中的氧原子，ｎ表示１、２或３。此外，Ｙ、Ｒ↑［１０］和Ｒ↑［２３］还可以表示它们与结合的碳原子一起形成且由饱和或不饱和的５节或６节环组成的含有氮原子、硫原子和／或氧原子的杂环基，但是，该杂环基可以由从烷基、羟基、１个以上的羟基取代的烷基、 烷氧基、芳基和以式－ＣＨ↓［２］Ｓｅ（Ｃ↓［６］Ｈ↓［６］）表示的基中选择１个以上的基取代。...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：加贺山彰，木村在久，村田三郎，谷本幸代，秦武久，
申请(专利权)人：藤泽药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]