吡唑缩合环衍生物，其制造方法及雄性激素抑制剂技术

＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术提供了通式（Ⅰ）所示的吡唑缩合环衍生物或其药物学上可接受的盐，（式中，Ａ表示ＣＨ或Ｎ，Ｒ↑［０］和Ｒ↑［３］相同或不同，表示氢原子或低级烷基、低级烷氧基、Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］相同或不同，表示氢原子、低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、硝基或卤原子，ｍ表示１或２，ｎ表示１、２或３（但是，ｎ为２时，两个Ｒ↑［２］也可以相互结合形成低级亚烷基二氧基）。该衍生物或其盐具有优异的抑制雄性激素的作用，对前列腺肥大、前列腺癌等具有显著疗效，活性持续时间长并具有很高的口服吸收性。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新颖的具有抑制雄性激素作用表现作用的吡唑缩合环衍生物，其制造方法及雄性激素阻抑剂。雄性激素(男性荷尔蒙)主要是由成年男性的睾丸产生的物质，具有维持生殖器官和副生殖器官(前列腺，睾丸腺)的机能，产生精子等作用。已知，这些雄性激素与雌性激素(女性荷尔蒙)的平衡一旦破坏，如果雄性激素的作用亢进，会发生前列腺肥大，前列腺癌，女性多毛症，男性类型的斑秃或粉剌。前列腺肥大在60岁以上的男性中可见约30%，其半数可见排尿困难等前列腺肥大症的症状。作为上述的雄性激素，已知有睾甾酮，雄性甾烯二酮，脱氢表雄性甾酮等。另外，也知道在成人男性的睾丸产生的雄性激素的85%为睾甾酮。上述的睾甾酮，在前列腺的细胞内，由5a-还原酶生成5a-二氢睾甾酮(5a-DHT)后，与受体结合，进入核内，使基因活化，因此表现出上述作用。作为抑制这类雄性激素作用表现的物质，已知有乙酸氯地孕酮，flutamide，Hydroxyflutamide等。但是，这些化合物对雄性激素的活性抑制作用并不使人完全满意。因此，对前列腺肥大，前列腺癌女性多毛症，男性斑秃，粉刺等的治疗效果并不理想。因此，本专利技术的主要目的，是提供新颖的对雄性激素的作用表现具有优异抑制作用，并且治疗前列腺肥大，前列腺癌，女性多毛症，男性斑秃，粉刺等效果优异的化合物。本专利技术的其它的目的在于提供活性持续时间长，口服吸收性好的吡唑缩合环衍生物。本专利技术者为达成上述目的，进行了努力的研究，发现下述通式(1)表示的吡唑缩合环衍生物及其药物学上可接受的盐，对雄性激素作用的表现具有优异的抑制效果，从而完成了本专利技术。 (式中，A表示CH或N，R0及R3可相同或不同，表示氢原子或低级烷基，R1表示氢原子，低级烷基，低级烷氧基，低级烷硫基，硝基或卤原子，R2表示氢原子，低级烷基，低级烷氧基，低级烷硫基，硝基或卤原子，m表示1或2，n表示1，2或3。但是，当n为2时，两个R2基可相互结合形成低级亚烷基二氧基)。本专利技术的吡唑缩合环衍生物(1)及其药物学上可接受盐，为文献未记载的新颖化合物。对细胞内受体与5a-DHT的结合，细胞内受体与mibolerone的结合，具有高的抑制活性。因此，本专利技术的吡唑缩合环衍生物(1)及其药物学上可接受盐，可以抑制雄性激素作用的表现，对雄性激素作用的亢进引起的前列腺肥大，前列腺癌，女性多毛症，男性斑秃，粉刺等具有优异的治疗效果。特别是本专利技术的衍生物(1)及其药物学上可接受盐，具有活性持续时间长，口服吸收性好的优点。作为上述通式(1)中的低级烷基，可以举出例如甲基，乙基，丁基，丙基，异丙基，叔丁基，戊基，己基等碳原子数为1-6的烷基。作为低级烷氧基，可以举出例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，己氧基等碳原子数为1-6的烷氧基。作为低级烷硫基，可以举出例如甲硫基，乙硫基，丁硫基，丙硫基，异丙硫基，叔丁硫基，戊硫基，己硫基等碳原子数为1-6的烷硫基。作为卤原子，可以举出氯，溴，碘，氟。另外，作为两个R2基相互结合而形成的低级亚烷基二氧基，可以举出例如亚甲基二氧基，甲基亚甲基二氧基，亚乙基二氧基，二甲基亚甲基二氧基，三亚甲基二氧基，1，1-二甲基亚乙基二氧基，1-甲基三亚甲基二氧基，四亚甲基二氧基等碳原子数为1-4的亚烷基二氧基。上述通式(1)表示的本专利技术化合物，可以用各种方法制造，例如可采用下述反应流程表示的方法来制造。反应流程-1 (式中，R0，R1，R2，R3，m及n与前述相同)。通式(1-a)所示的本专利技术的化合物，由通式(2)的化合物与原甲酸甲酯，原甲酸乙酯等原甲酸烷基酯反应而获得。上述反应，可在对反应无不良影响的溶剂中进行，但由于原甲酸烷基酯也可起溶剂的作用，因此并不是必需要溶剂。本反应对通式(2)的化合物可使用1-15倍摩尔量的原甲酸烷基酯，通常在80-120℃下反应约1-15小时结束。反应流程-2(1)第1阶段 (式中，R0，R1，R2，R3，m及n与前述相同)。本反应由上述式(2)表示的化合物，在无溶剂或适当溶剂中在碱的存在下，得到式(3)表示的化合物。作为碱，可以举出例如氢氧化钠，氢氧化钾等碱金属氢氧化物，碳酸钠，碳酸钾等碱金属碳酸盐，碳酸氢钠，碳酸氢钾等碱金属碳酸氢盐等无机碱。另外，作为溶剂，只要对反应无影响，任何溶剂均可使用。可以举出例如甲醇、乙醇等低级醇，低级醇与水的混合溶剂等。在使用上述混合溶剂时，低级醇与水的混合比率可为1∶1-10∶1左右。对于化合物(2)，碱性化合物的使用比率可为1-50倍摩尔量，优选1-20倍摩尔量。另外，反应温度为室温～100℃，优选30-100℃。反应时间为10分钟-4小时左右。(2)第二阶段 (式中，R0，R1，R2，R3，m及n与前述相同，R4，R5，R6及R13相同或不同，表示低级烷基)。此反应，为式(3)表示的化合物与通式(5)表示的化合物，在无溶剂存在或在适当溶剂中，在酸存在或不存在下进行反应，得到通式(4)表示的化合物。作为上述溶剂，可以举出例如乙醇，甲醇等醇类，吡啶，氯仿，二氯甲烷等卤代烃类，二噁烷，四氢呋喃(THF)等醚类，苯，甲苯等芳香族烃类，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，二甲亚砜，乙腈等非质子性极性溶剂。另外，作为上述酸，可以举出例如无水氯化铝，氯化锡，四氯化钛，三氯化硼，三氟化硼-乙醚络合物，氯化锌等的路易斯酸，磷酸，盐酸，硝酸，硫酸等无机酸，三氯乙酸，三氟乙酸，甲磺酸乙酸等有机酸。相对于上述化合物(3)，化合物(5)的使用比率至少为等摩尔，优选1-2倍摩尔量。另外，相对于化合物(3)，酸的使用比率为1-50倍摩尔量，优选1-20倍摩尔量。反应通常在50-150℃，优选80-120℃范围进行，在1-60小时范围内终止。(3)第3阶段(式中，R0，R1，R2，R3，m，n及R13与前述相同)。 此反应为水解通式(4)表示的化合物，得到通式(6)表示的化合物。反应在适当的惰性溶剂中在碱性化合物或酸性化合物存在下进行。作为惰性溶剂，可以举出甲醇，乙醇等醇类，二甲醚，二乙醚，四氢呋喃，二噁烷，苯甲醚等醚类。作为上述碱性化合物，可以举出三乙胺，三丁胺等三烷基胺，吡啶，甲基吡啶，1，5-二氮杂双环〔4，3，0〕壬-5-烯1，4-二氮杂双环〔2，2，2〕辛烷，1，8-二氮杂双环〔5，4，0〕-7-十一碳烯等有机碱，氢氧化钠，氢氧化钾等碱金属氢氧化物，碳酸钠，碳酸钾等碱金属碳酸盐，碳酸氢钠、碳酸氢钾等的碱金属碳酸氢盐等无机碱。作为酸性化合物，可以举出例如无水氯化铝，氯化锡，四氯化钛，三氯化硼等路易斯酸，盐酸，氢溴酸，硝酸，硫酸等无机酸，三氯乙酸，三氟乙酸，甲磺酸，乙酸，蚁酸等有机酸，以及酸类离子交换树脂。这类碱性化合物或酸性化合物相对于化合物(4)，适宜使用1-100倍摩尔量，优选1-20倍摩尔量。反应可在-20-100℃，优选-10-80℃的温度条件下进行约30分钟-48小时，优选1-24小时。另外，亦可使用采用催化还原法的脱脂反应。(4)第4阶段。 (式中，R0，R1，R2，R3，m及n与前述相同)。此反应是由通式(6)化合物脱羧得到通式(1-b)表示的本专利技术的化合物。反应在无溶剂或适当溶剂中在碱性化合物存在下进行。另外，本反应如果需要可在密封试管中进行。作为碱性本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（１）所示的吡唑缩合环衍生物或其药物学上可接受的盐，＊＊＊ （１）（式中，Ａ表示ＣＨ或Ｎ，Ｒ↑［０］和Ｒ↑［３］相同或不同，表示氢原子或低级烷基，Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］相同或不同，表示氢原子、低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、硝 基或卤原子，ｍ表示１或２，ｎ表示１、２或３，但是，ｎ为２时，两个Ｒ↑［２］可相互结合形成低级亚烷基二氧基）。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：清川博，山田敏，宫启介，枝松弘士，辰己邦彦，山内武司，岸和正，清野邦彦，
申请(专利权)人：大制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]