缩合试剂及其制备方法技术

本发明专利技术涉及新的式（Ⅰ）所示的溴代和氯代噻唑＊盐，其中Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］、ｎ和Ｘ↑［－］具有说明书所述的含义；它们的制备方法；它们作为缩合试剂、特别是肽偶合试剂的用途；以及用于制备这些化合物的中间体。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新的溴代噻唑鎓盐和氯代噻唑鎓盐及其作为缩合试剂、特别是作为肽偶合试剂的用途，它们的制备方法以及该方法中需要的中间体。
技术介绍
为了制备有效的肽偶合试剂例如由P.Li在1999年第一次公开的肽偶合试剂2-溴-3-乙基-4-甲基-噻唑鎓四氟硼酸盐(BEMT，参见Tetrahedron Lett.1999，40，8301-8304)，溴代噻唑类例如2-溴-4-甲基噻唑需要作为最接近的前体。制备这些化合物、特别是2-溴-4-甲基噻唑的已知方法不令人满意，并且不适合以摩尔或更大的规模制备。例如，结构上类似、但是活性较小的试剂2-溴-1-乙基-吡啶鎓四氟硼酸盐(BEP，参见Chem.Lett.2000，204-205)非常易于制备、已知较长时间并且可商购。因此需要一种制备肽偶合试剂例如BEMT的改进方法和合适的溴代噻唑类例如2-溴-4-甲基噻唑及其制备途径。同样需要可以高效率使用并且可以使用可行的方法制备的其它肽偶合试剂。因此，例如BEMT的2-氯代噻唑衍生物、2-氯-3-乙基-4-甲基-噻唑四氟硼酸盐(CEMT，CAS No.667-86-7，Dalton Trans.(1974)，7，760-764)及其前体、2-氯-甲基噻唑(CMT，CAS No.26847-01-8，JP 44032 406)是已知的化合物。然而，虽然BEMT已经被称作偶合试剂，但是氯代衍生物(CEMT)迄今还没有公开作为偶合试剂。此外用于制备CEMT、CMT的主要结构单元总是通过类似制备BEMT的且有缺点的方法(Raubenheimer，H.G.等(1997)，Organomet.Chem.544，91-100)的方法途径来制备。2-溴-4-甲基噻唑可以通过Sandmeyer反应由2-氨基-4-甲基噻唑来制备。该处理复杂并且32％的理论收率不令人满意(参照在C.A.5510417中引用的Yakugaku Zasshi 1960，80，1795)。Li在1999(参照上面)中仅仅指出制备BEMT的整个合成工序的收率，其不是非常令人满意的。在我们自己尝试调节这些的过程中，另外发现形成了不希望得到并且难分离的大约30％的2，5-二溴-4-甲基-噻唑副产物。另一所述的合成途径是4-甲基噻唑的溴化。与N-溴代琥珀酰亚胺在四氯甲烷中的反应还具有上述的缺点，并且仅仅26％的低收率(参照Zh.Obshch.Khim.1957，27，726 English translation in J.Gen.Chem.USSR 799页)。一方面，当在工业上使用时该试剂非常昂贵，另一方面，因为工业安全原因使用四氯甲烷不是可取的并且甚至在一些国家被禁止。用元素溴溴化迄今还没有成功(参照引用在C.A.482046和Zh.Obshch.Kilim.中的Current Sci.(India)，1952，21，314)。通过a-氰硫基链烷酮与氢溴酸的环化作用合成2-溴-4-乙基噻唑和2-溴-4，5-二甲基噻唑在J.Sci.Ind.Res.Sect.B 1962，21，291中是已知的。尽管存在需求，但是迄今还没有公开关于2-溴-4-甲基噻唑的类似合成。
技术实现思路
现在已经发现新的式(I)所示的溴代和氯代噻唑鎓盐， 其中R1表示甲基、乙基、正丙基、异丙基、羟基、甲磺酰基、乙磺酰基、苯磺酰基、对-甲基苯磺酰基或苄基，其可任选被卤素、硝基、C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基取代，R2表示C1-C4-烷基，羟基，甲磺酰基，乙磺酰基，苯磺酰基，对-甲基苯磺酰基，苯基，其任选被卤素、NO2、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷基磺酰基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、C1-C4-烷氧羰基、C1-C4-卤代烷氧羰基、羰基氧基或C1-C4-卤代烷羰基氧基取代，苄基，其任选被卤素、硝基、C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基取代，或吡咯基、噻吩基、萘基或苯并苯硫基，其中每个基团任选被卤素、C1-C4-烷基或C1-C4-卤代烷基取代， R3表示氢、甲基或乙基，以及R2和R3还可以一起表示-(CH2)n-，其任选被卤素、NO2、羧基、羰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基或C1-C4-卤代烷氧基取代，或任选卤素-、NO2-、C1-C4烷基-、C1-C4-卤代烷基-、C1-C4-烷氧基-或C1-C4-卤代烷氧基取代的基团 其中箭头标记与噻唑环的键合点，以及n表示3、4或5，R4表示溴或氯，以及X-表示氯化物、溴化物、碘化物、硫酸氢盐、1/2当量的硫酸盐、硫酸盐、六氯锑酸盐(SbCl6-)、甲磺酸盐(甲磺酸盐(mesylate))、三氟甲磺酸盐(三氟甲磺酸盐(triflate))、对甲苯磺酸盐(对甲苯磺酸盐(tosylate))、四氟硼酸盐、四苯基硼酸盐或六氟磷酸盐，排除化合物2-溴-3-乙基-4-甲基-噻唑鎓四氟硼酸盐和2-溴-3-乙基-4-甲基-噻唑鎓六氯锑酸盐，2-氯-3-乙基-4-甲基-噻唑鎓四氟硼酸盐和2-氯-3-乙基-4-甲基-噻唑鎓六氯锑酸盐，2-溴-3-甲基-4-苯基-噻唑鎓四氟硼酸盐，2-氯-3-乙基-4，5-二甲基-噻唑鎓噻唑鎓四氟硼酸盐和2-氯-3，4-二甲基-噻唑鎓四氟硼酸盐。存在于上文和下文提及的式中的优选取代基或优选的基团范围定义如下。R1优选表示甲基、乙基、正丙基、羟基、甲磺酰基、乙磺酰基或苄基，其任选被氟和/或氯、甲基、乙基、正或异丙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基或正或异-丙氧基取代。R2优选表示甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或苄基或苯基，其任选被氟和/或氯、甲基、乙基、正或异丙基、甲氧基、乙氧基或正或异-丙氧基取代。R3优选表示氢或甲基。R2和R3优选还一起表示被氟和/或氯、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基或羰基取代的-(CH2)n-或基团 其中箭头标记与噻唑环的键合点。n优选表示3或4。R4优选表示溴。X-优选表示溴化物、1/2当量的硫酸盐、硫酸盐、SbCl6-、甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、四氟硼酸盐、四苯基硼酸盐或六氟磷酸盐。R1优选表示甲基、乙基、甲磺酰基、乙磺酰基或苄基，其任选被氟和/或氯取代。R2特别优选表示甲基、乙基、正丙基、正丁基或苯基，其任选被氟和/或氯、甲基或乙基取代。R3特别优选表示氢。R2和R3还特别优选一起表示被氟和/或氯、甲基、乙基或羰基任选取代的-(CH2)n-。X-特别优选表示溴化物、1/2当量的硫酸盐、硫酸盐或四氟硼酸盐。R4非常特别优选表示甲基、乙基、正丙基或异丙基。R2非常特别优选表示甲基或乙基。X-非常特别优选表示四氟硼酸盐。还优选独立于其之外的那些化合物，其中R2表示异丁基或乙基或正丙基以及R3表示异丙基或甲基或乙基。特另优选的式(I)化合物是其中R4表示溴的那些化合物。式(I)化合物特别适合作为缩合试剂，特别是在肽合成中作为肽偶合试剂。根据本专利技术，优选的式(I)化合物是其中含有上述优选含义的组合的那些化合物。根据本专利技术，特别优选的式(I)化合物是其中含有上述特别优选含义的组合的那些化合物。根据本专利技术，非常特别优选的式(I)化合物是其中含有上述非常特别优选含义的组合的那些化合物。上述基团的一般定义或基团的解释本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物＊＊＊ Ｘ↑［－］ （Ⅰ），其中Ｒ↑［１］表示甲基、乙基、正丙基、异丙基、羟基、甲磺酰基、乙磺酰基、苯磺酰基、对－甲基苯磺酰基或苄基，其可任选被卤素、硝基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷氧 基取代，Ｒ↑［２］表示Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷基，羟基，甲磺酰基，乙磺酰基，苯磺酰基，对－甲基苯磺酰基，苯基，其任选被卤素、ＮＯ↓［２］、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－卤代烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷基磺酰 基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－卤代烷氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷氧羰基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－卤代烷氧羰基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷羰基氧基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－卤代烷羰基氧基取代，苄基，其任选被卤素、硝基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷氧基取代，或吡咯基、噻吩基、萘基或苯并苯硫基，其中每个基团任选被卤素、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－卤代烷基取代，Ｒ↑［３］表示氢、甲基或者乙基， 以及Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］还可以一起表示－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－，其任选被卤素、ＮＯ↓［２］、羧基、羰基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－卤代烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷氧基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－卤代烷 氧基取代，或任选被卤素－、ＮＯ↓［２］－、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基－、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－卤代烷基－、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷氧基－或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－卤代烷氧基－取代的基团＊＊＊其中箭头标记与噻唑环的键合点，以及 ｎ表示３、４或５，Ｒ↑［４］表示溴或氯，以及Ｘ↑［－］表示氯化物、溴化物、碘化物、硫酸氢盐、１／２当量的硫酸盐、硫酸盐、六氯锑酸盐（ＳｂＣｌ↓［６］↑［－］）、甲磺酸盐（甲磺酸盐）、三氟甲磺酸盐（三氟甲磺酸盐）、对甲苯磺酸盐（对甲苯 磺酸盐）、四氟硼酸盐、四苯基硼酸盐或六氟磷酸盐，排除化合物２－溴－３－乙基－４－甲基－噻唑＊四氟硼酸盐和２－溴－３－乙基－４－甲基－噻唑＊六氯锑酸盐，２－氯－３－乙基－４－甲基－噻唑＊四氟硼酸盐和２－氯－３－乙基－４－甲基－噻唑＊六氯锑 酸盐，２－溴－３－甲基－４－苯基－噻唑＊四氟硼酸盐，２－氯－３－乙基－４，５－二甲基－噻唑＊四氟硼酸盐和２－氯－３，４－二甲基...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：J鲁多尔夫，R维施纳特，
申请(专利权)人：拜尔公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]