1,3-氧硒戊环核苷的合成及抗人类免疫缺陷病毒和抗乙肝病毒活性制造技术

公开了一种治疗人或其它宿主动物中ＨＩＶ感染、ＨＢＶ感染或异常细胞增生的方法和组合物，包括：给药有效量在任选可药用载体中的１，３－氧硒戊环（ｏｘａｓｅｌｅｎｏｌａｎｅ）核苷或其可药用盐。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
1,3－氧硒戊环核苷的合成及抗人类免疫缺陷病毒和抗乙肝病毒活性的制作方法
技术介绍
美国国家变应性和感染性疾病研究院(National Institute ofAllergy and Infectious Disease)和退伍军人事务部(the Departmentof veterans Affairs)部分地资助本专利技术的研究，本专利技术源于这两个单位的美国公共健康服务研究(U.S.Public Health ServiceResearch)基金资助，美国政府对本专利技术享有专利权。本专利技术属于合成核苷领域，具体讲涉及1，3-氧硒戊环(oxaselenolane)核苷及其药学用途、组合物和制备方法。1981年，获得性免疫缺陷综合症(AIDS)被认为是一种严重危害人类免疫系统的疾病，该疾病几乎全部导致死亡。1983年，AIDS的病因确定为人类免疫缺陷病毒(HIV)。1985年，据报道，合成核苷3′-叠氮-3′-脱氧胸苷(AZT)抑制人免疫缺陷病毒的复制。此后，许多其它合成核苷，包括2′，3′-二去氧肌苷(DDI)、2′，3′-二去氧胞苷(DDC)、2′，3′-二去氧-2′，3′-二脱氢胸苷(D4T)和(1S，4R)-4-[2-氨基-6-环丙基-氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-甲醇琥珀酸酯(“159U89”)，已经证明能有效地抗HIV。通常地，在细胞激酶对5′-三磷酸酯的细胞磷酸化作用后，这些合成核苷掺入到生长的病毒DNA链中，由于没有3′-羟基基团，导致链终止。它们还能抑制病毒反转录酶或DNA聚合酶。各种合成核苷成功地抑制体内或体外HIV的复制使许多研究人员设计和测试3′-位置碳原子被杂原子取代后的核苷。Norbeck等，公开了(±)-1-[(2β，4β)-2-(羟甲基)-4-二氧戊环基]胸苷(称为(±)-二氧戊环-T)显示一定的抗HIV活性(对ATH8细胞的EC50为20μM)，并且在200μM的浓度时对未感染的对照细胞没有毒性。四面体通讯(TetrahedronLetters)，30(46)，6246，(1989)。转让给BioChem Pharm，Inc的欧洲0337713号专利申请公开和转让给该公司的US5041449公开了显示抗病毒活性的外消旋2-取代-4-取代-1，3-二氧戊环。已公开的PCT申请PCT/US91/09124和PCT/US93/08044公开了应用纯β-D-1，3-二氧戊环核苷来治疗HBV感染。PCT公开了β-D-1，3-二氧戊环核苷用于治疗HBV感染。PCT/US95/11464公开了(-)-(2S，4S)-1-(2-羟基甲基)-1，3-二氧戊环-4-基)胞嘧啶用于治疗肿瘤和其它异常细胞增生。BioChem Pharm，Inc的美国5047407号专利和该公司的欧洲0382526号专利申请公开公开了许多外消旋2-取代-5-取代-1，3-二氧戊环核苷具有抗病毒活性，并且特别报道了2-羟甲基-5-(胞嘧啶-1-基)-1，3-氧硫戊环(以下称之为BCH-189)的外消旋混合物具有与AZT大致相同的抗HIV活性，但毒性较AZT低。在Liotta等的美国5539116号专利中，称为3TC的BCH-189的(-)对映异构体如今已在美国上市用于治疗人的HIV。已经公开顺-2-羟甲基-5-(5-氟胞嘧啶-1-基)-1，3-氧硫戊环(下面称之为“FTC”)具有强抗HIV活性。Schinazi等，“顺-5-氟-1-[2-(羟甲基)-1，3-氧硫戊环-5-基]胞嘧啶的外消旋体和对映异构体对人免疫缺陷病毒的选择性抑制”，抗微生物试剂和化疗(Antimicrobial Agentsand Chemotherapy)，1992年11月，2423-2431页。还可参见美国5,210,085号专利、美国5,204,466号专利、WO91/11186以及WO92/14743。另一种对人类造成严重健康问题的病毒是乙肝病毒(以下称“HBV”)。作为人癌症的引发因素，HBV仅次于烟草。HBV的致癌机理尚不清楚。有假说认为它可能直接引发肿瘤的生长，或者通过与感染相关的慢性炎症、肝硬化以及细胞再生间接引发肿瘤的生长。经过2-6个月宿主未察觉的潜伏期后，HBV感染能够导致急性肝炎和肝损伤，从而引起异常的疼痛、黄疸和某些酶的血浆浓度升高。HBV能够引起暴发性肝炎，它是一种迅速发展的经常致死性疾病，其中肝脏的大部分受到损害。病人患急性肝炎后一般会恢复。然而，对于有些病人，病毒抗原在血中长时间或无限期保持高浓度，从而引起慢性感染。慢性感染可以造成慢性持续性肝炎。在发展中国家，感染慢性持续性乙肝病毒的病人是非常普遍的。截止1991年中期，仅在亚洲就有约2.25亿慢性HBV携带者，在全球几乎有3亿携带者。慢性持续性肝炎可以造成疲劳、肝硬化和肝细胞癌(一种原发性肝癌)。在西方工业化国家，HBV感染的高危人群包括那些与HBV携带者或它们的血样品接触的人。HBV的流行病学特征与获得性免疫缺陷综合症非常相似，从而可以解释为什么在患有AIDS或AIDS相关综合征的病人中常常发生HBV感染。然而HBV比HIV传染性更强。FTC和3TC均显示抗HBV活性。参见Fumran等，“顺-5-氟-1-[2-(羟甲基)-1，3-氧硫戊环-5-基]-胞嘧啶的(-)和(+)对映异构体的抗乙肝病毒活性、细胞毒性和合成代谢特征”，抗微生物剂和化疗(Antimicrobial Agents and Chemotherapy)，1992年12月，2686-2692页；和Cheng等，生物化学杂志(Journal of BiologicalChemistry)，267(20)卷，13938-13942(1992)。已经开发了人血清来源的疫苗用于使患者免受HBV感染，而且最近疫苗已经通过基因工程产生，并在目前得到广泛应用。但不幸的是，疫苗不能治疗那些已经感染HBV的病人。应用一种基因工程蛋白α-干扰素的每日治疗也显示了一定的治疗前景，但这种治疗只对约1/3的治疗病人是成功的，而且，干扰素不能口服。由于1，3-二氧戊环和1，3-氧硫戊环核苷类已经显示了有价值的抗病毒和抗癌活性，为了寻找有生物价值的核苷，合成其电子等排体类化合物1，3-氧硒戊环核苷引起了人们的兴趣。虽然它们的结构与3′-杂原子被取代的核苷相似，但由于合成氧硒戊环结构的难度，合成1，3-氧硒戊环核苷还是较困难的。正因如此，未见1，3-氧硒戊环核苷的报道。由于这样一个事实即获得性免疫缺陷综合症、AIDS相关综合症和乙肝病毒已在世界范围内流行并使感染病人非常悲惨，因此非常需要提供有效的治疗这些疾病的新制剂。因此，本专利技术的一个目的是提供一种治疗感染HIV的病人的方法和组合物。本专利技术的另一个目的是提供一种治疗感染HBV的病人或其它宿主动物的方法和组合物。本专利技术的另一个目的是提供一种合成1，3-氧硒戊环核苷的方法。本专利技术还有一个目的是提供1，3-氧硒戊环核苷和包括1，3-氧硒戊环核苷的药物组合物。专利技术概述本专利技术公开一种治疗HIV或HBV感染的病人及其它宿主动物的方法和组合物，包括施用有效量的在任选可药用载体中的1，3-氧硒戊环核苷或其可药用盐。在一个实施方案中，1，3-氧硒戊环核苷具有下列通式 其中本文档来自技高网...

【技术保护点】
下述通式的１，３－氧硒戊环核苷类或其可药用盐： ＊＊＊ 其中Ｂ为嘌呤或嘧啶碱基，Ｒ为氢、酰基、单－，二－或三磷酸酯、稳定的磷酸酯或醚脂，并且其中的核苷在ＨＩＶ感染的ＰＢＭ细胞中显示小于１０微摩尔的ＥＣ↓［５０］。

【技术特征摘要】
US 1997-3-19 60/041,2651.下述通式的1，3-氧硒戊环核苷类或其可药用盐其中B为嘌呤或嘧啶碱基，R为氢、酰基、单-，二-或三磷酸酯、稳定的磷酸酯或醚脂，并且其中的核苷在HIV感染的PBM细胞中显示小于10微摩尔的EC50。2.如权利要求1所述的1，3-氧硒戊环核苷，其中B是嘧啶碱基。3.如权利要求1所述的1，3-氧硒戊环核苷，其中B是嘌呤碱基。4.如权利要求2或3所述的1，3-氧硒戊环核苷，其中R是氢。5.如权利要求2或3所述的1，3-氧硒戊环核苷，其中R是酰基。6.如权利要求2或3所述的1，3-氧硒戊环核苷，其中R是单磷酸酯。7.如权利要求2或3所述的1，3-氧硒戊环核苷，其中R是二磷酸酯。8.如权利要求2或3所述的1，3-氧硒戊环核苷，其中R是三磷酸酯。9.如权利要求2或3所述的1，3-氧硒戊环核苷，其中R是稳定的磷酸酯。10.如权利要求3所述的1，3-氧硒戊环核苷，其中R是脂醚。11.如权利要求1所述的1，3-氧硒戊环核苷，其中B是胞嘧啶。12.如权利要求1所述的1，3-氧硒戊环核苷，其中B是5-氟胞嘧啶。13.如权利要求1所述的1，3-氧硒戊环核苷，其中B是鸟嘌呤。14.权利要求1所述的1，3-氧硒戊环核苷，所述核苷为2-羟甲基-4-(N-5′-胞嘧啶-1′-基)-1，3-氧硒戊环或其可药用盐。15.权利要求1所述的1，3-氧硒戊环核苷，所述核苷为2-羟甲基-4-(N-5′-氟胞嘧啶-1′-基)-1，3-氧硒戊环或其可药用盐。16.权利要求1所述的1，3-氧硒戊环核苷，所述核苷为分离的对映异构体(-)-β-L-2-羟甲基-4-(N-5′-胞嘧啶-1′-基)-1，3-氧硒戊环或其可药用盐。17.权利要求1所述的1，3-氧硒戊环核苷，所述核苷为分离的对映异构体(-)-β-L-2-羟甲基-4-(N-5′-氟胞嘧啶-1′-基)-1，3-氧硒戊环或其可药用盐。18.治疗人或其它宿主动物的HIV或HBV感染的药物组合物，该组合物含有有效量的权利要求1所述的1，3-氧硒戊环核苷和可药用载体。19.治疗人或其它宿主动物的HIV或HBV感染的药物组合物，该组合物含有有效量的权利要求2所述的1，3-氧硒戊环核苷和可药用载体。20.治疗人或其它宿主动物的HIV或HBV感染的药物组合物，该组合物含有有效量的权利要求3所述的1，3-氧硒戊环核苷和可药用载体。21.治疗人或其它宿主动物的HIV或HBV感染的药物组合物，该组合物含有有效量的权利要求4-17中任一项权利要求所述的1，3-氧硒戊环核苷和可药用载体。22.治疗人体HIV的方法，该方法包括施用有效量的下述通式的1，3-氧硒戊环核苷或其可药用盐其中B为嘌呤或嘧啶碱基，R为氢、酰基、或磷酸酯，并且其中的核苷在HIV感染的PBM细胞中显示小于10微摩尔的EC50。23.如权利要求22所述的治疗HIV的方法，其中B是嘧啶碱基。24.如权利要求22所述的治疗HIV的方法，其中B是嘌呤碱基。25.如权利要求22所述的治疗HIV的方法，其中R是氢。26.如权利要求22所述的治疗HIV的方法，其中R是酰基。27.如权利要求22所述的治疗HIV的方法，其中R是单磷酸酯。28.如权利要求22所述的治疗HIV的方法，其中R是二磷酸酯。29.如权利要求22所述的治疗HIV的方法，其中R是三磷酸酯。30.一种如权利要求22所述的治疗HIV的方法，其中R是氢。31.一...

【专利技术属性】
技术研发人员：RF施纳兹，CK楚，JF杜，
申请(专利权)人：埃莫里大学，
类型：发明
国别省市：US[美国]