新一类的苯并卟啉光活性化合物制造技术

描述了可扩展可用于光动力学治疗的化合物范围的新化合物。一氢苯并卟啉可以三元酸形式或以与杂原子取代的醇的酯的形式或以酰胺的形式得到。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术的领域是可用于光动力学治疗的化合物的设计和合成以及光活性化合物技术的应用。具体地说，本专利技术涉及在4个取代基中的3个以可控的衍生化反应制备一类苯并卟啉衍生物的方法。本专利技术还涉及作为该类化合物的所得化合物。
技术介绍
光动力学治疗(PDT)一般包括可吸收光(典型的是可见光，但也可是近紫外)的化合物的施用和其后的对受治疗者需要产生毒性、调节或抑制作用的部位的照射。PDT最初是通过用血卟啉和相关化合物治疗肿瘤而开展起来的，因为这些化合物似乎会“寻到”含快速分裂的细胞的部位。然后可用被该血卟啉吸收的光照射肿瘤，由此破坏其周围的组织。此后证明，PDT可用于治疗动脉粥样硬化斑块、再狭窄、血液感染、类风湿性关节炎、牛皮癣和用于治疗不一定限于肿瘤的眼部疾病。美国专利No.5,171,749和授予相关申请的专利(美国专利No.5,283,255、5,399,583、4,883,790、4,920,143和5,095,030)(所有这些专利的内容均纳入本文作为参考)描述和要求保护一类可用于PDT的化合物，称作一氢苯并卟啉，即“BPD”。这类化合物是这样得到的将一或二取代的炔与原卟啉-IX进行Diels-Alder反应，所得化合物可进一步异构化、还原和/或衍生化，得到一大类BPD。如这些专利中所公开的，这类化合物中特别有用的亚类由C环和D环的2-羧乙基侧链的酯基的水解或部分水解而产生。作为在Diels-Alder反应过程中对这些基团的保护而进行的酯化产生了含2-烷酯基乙基的起始产物。人们发现，这些酯可容易地快速水解，使与得自二烷酯基炔的Diels-Alder产物有关的所有烷酯基实质上完全不水解。这产生了附图说明图1所示所4种化合物BPD-MA、BPD-MB、BPD-DA和BPD-DB；此图取自美国专利No.3,171,749。在此图中，R1和R2为烷酯基，典型地为甲酯基或乙酯基，R为C1-6烷基。已发现，BPD-MA具有对PDT特别有用的特性，目前正处于临床开发中。然而，如上所述，仍有必要寻找另外的具体形式的光活性剂，它们能为采用PDT适应症扩展成员。本专利技术提供一种与在上述专利中公开的化合物相关的一类化合物中迄今未曾公开和难以得到的化合物的制备方法，其中，在羧基取代基中的3个的特定的可控衍生化反应提供了新的一批具有所需特性的光活性化合物。包括“三元酸”型和特别有用的同三酯(homotriester)，其中，用乙二醇将三元酸的所有3个羧基酯化。专利技术的公开本专利技术的方法和化合物为可用于光动力学治疗的化合物和方法添加了特别有用的新成员，扩展了其方法样式的范围。本专利技术方法的优点是，可调节水解条件，从而可得到以前未公开过的三元酸型一氢苯并卟啉类光活性化合物，并可以可控方式对所得的3个羧基进行衍生化。因此，作为一个方面，本专利技术涉及下式所示化合物 或 包括这些化合物的盐和金属取代的和/或标记的和/或共轭的形式。应注意，化合物1与化合物2的不同之处仅在于Diels-Alder取代基的位置上(一个在A环，一个在B环)。所以会产生二个这样的产物是因为原卟啉IX(制备化合物1和2的起始物质)在这些环中的取代是不对称的。另一方面，式3化合物得自原卟啉III的类似的Diels-Alder加成。式4化合物得自原卟啉XIII的Diels-Alder加成。由于这些原卟啉是被对称地取代的，因此在各个反应中仅会得到一个产物。在式1-4中，R1表示C1-6烷基，Y表示OH(包括其盐型)、NR22或NHR22(其中各R2独立地为H或取代的或未取代的C1-10烃基，或其中，二个R2结合在一起，形成C1-20的环状或多环胺)、或OR3(其中R3是C1-10烃基，该烃基必须被至少一个含杂原子的取代基取代)。在式1-4中，X的定义与Y相同，但X还可表示OR4，其中R4是烃基(未取代的，C1-10)。“n”是0至6的整数，优选2。R5是乙烯基或其衍生物。本专利技术还涉及其中的X和Y均为OH(或其相应的盐)的式1-4化合物的制备方法在氧化性惰性气氛下用碱将溶解在合适的溶剂中的较完全酯化型的合适的式1-4化合物处理足够长的时间，使足够的羧基脱去酯基而得到三元酸型，并从反应混合物中回收三元酸型化合物。本专利技术包括其中的所有X和Y均为OCH2CH2OH的式1-4化合物。这些化合物与三元酸一样，是可用于光动力学治疗的各种应用的有用的光活性化合物。作为优选实例，本专利技术还包括下式所示的化合物和含这些化合物的药学组合物以及用这些化合物或组合物进行PDT的方法 或 其中，R1和R5的定义同上，R6为C1-4低级烷基。特别优选的是这些化合物中R5为乙烯基，R1为C1-4低级烷基的化合物。附图的简单描述图1表示现有技术化合物BPD-MA、BPD-MB、BPD-DA和BPD-DB图2A和2B为以浓度函数表示的L1210细胞在体外被B3光敏化。图3表示B3被L1210细胞摄取的时间过程。图4表示在温育1小时后B3从L1210细胞释放的动力学。图5表示B3在小鼠组织中的生物分布。本专利技术的实施方式本专利技术的式1-4化合物与美国专利No.5,171,749和相关专利(美国专利No.5,283,255、5,399,583、4,883,790、4,920,143和5,095,030)中所公开的化合物类似。本专利技术化合物通过在这些式中示为“COY”和“COX”的3个羧基的衍生化反应而不同于这些专利所述的化合物。由于难以将“COY”所占位置上的酯基水解，这些化合物的形成曾经被排除。本专利技术提供对该酯基进行水解并合成各种迄今未能得到的光活性化合物的途径。为使讨论变得简明，以下称取代基“COY”为“乙烯基羧基”而不管Y在所讨论的化合物中具体是什么。以下还称表示为“COX”的基团为“丙酸羧基”而不管X在任何具体化合物中具体是什么。本专利技术者发现，适当调节水解条件，可使乙烯基羧基水解。虽然丙酸羧基可容易地进行脱去酯基、再酯化或进一步衍生化的处理，但烷基酯形式的乙烯基羧基更难以被水解，实际上，该基团必须是在防止该分子氧化或破坏的条件下才得以成功地水解的。以成功地水解的。能使乙烯基羧基水解是具有重要意义的。首先，由此形成的三元酸型化合物其自身是重要的新光活性剂。第二，由于丙酸羧基最具活性，它们可容易地为了保护而再酯化，然后将乙烯基羧基活化，以便进一步取代。由此，可得到一系列下述化合物其中的丙酸羧基为游离酸和盐的形式或者为简单的酯或酰胺或酰基肼的形式，乙烯基羧为游离酸或盐或者衍生为复杂的酯或酰胺或酰基肼。本专利技术化合物呈光学异构体形式。不管是否分离成各光学异构体，通过在乙烯基羧基上进行衍生而得到的化合物其自身可用作光活性剂。有了属于光活性剂的另外的化合物，就能够调整技术方案以适合具体适应症和个体。由于乙烯基羧基所具有的可反应性，因此，还可形成其中的所有3个羧基(一个乙烯基羧基和二个丙酸羧基)被同样地衍生化了的光活性剂，从而可增添新的光活性化合物。最后，显而易见的是，3个相关羧基上的取代基的各种组合可提供一系列化合物，其范围可由乙烯基取代基的衍生化而能在R5得到的变化而扩展。因此，即使不调节条件以仅使丙酸羧基中的一个发生反应和不考虑在R5变化的可能性，本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式所示化合物及其盐和／或金属取代的和／或标记的和／或共轭的形式 ＊＊＊ 式中，Ｒ↑［１］表示Ｃ↓［１－６］烷基； Ｙ表示ＯＨ或－ＮＲ↑［２］↓［２］或－ＮＨＲ↑［２］↓［２］，各Ｒ↑［２］独立地为Ｈ或取代的或未取代的Ｃ↓［１－１０］烃基，或者二个Ｒ↑［２］结合在一起，形成Ｃ↓［１－２０］的环状或多环胺；或者，各Ｒ↑［２］独立地为ＯＲ↑［３］，其中Ｒ↑［３］是被至少一个含杂原子的取代基取代的Ｃ↓［１－１０］烷基； ｎ是０至６的整数； 各Ｘ独立地为－ＯＨ或－ＯＲ↑［４］，其中Ｒ↑［４］是未取代的Ｃ↓［１－１０］烃基；或者各Ｘ独立地为ＮＲ↑［２］↓［２］或－ＮＨＲ↑［２］↓［２］，其中Ｒ↑［２］的定义同上；或者各Ｘ独立地为ＯＲ↑［３］，其中Ｒ↑［３］的定义同上； Ｒ↑［５］是乙烯基或其衍生物。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：E斯滕伯格，D多尔芬，JG利维，AM里克特，A托维，
申请(专利权)人：不列颠哥伦比亚省大学，
类型：发明
国别省市：CA[加拿大]