式Ⅰ化合物及其可药用盐， Ｒ－ＣＨ↓［２］－＊－ＣＯＮＨ－＊－ＣＯＯＲ↓［２］ （Ⅰ） 其中 Ｒ是巯基或可在生物体内转化为巯基的Ｒ↓［４］ＣＯＳ基团； Ｒ↓［１］是直链或支链Ｃ↓［２］－Ｃ↓［４］烷基或芳基或烷基部分有１至６个碳原子的芳烷基，其中芳基是苯基或具有１个或２个选自Ｎ、Ｏ和Ｓ的杂原子的５或６员芳杂环，任选地被１个或多个取代基取代，这些取代基相同或不同，选自卤原子、羟基、烷氧基、烷基、烷硫基、烷基部分有１至６个碳原子的烷基磺酰基或烷氧基羰基、含１个或多个氟原子的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基、羧基、硝基、氨基或氨基羰基、酰氨基、氨基磺酰基、烷基部分有１至６个碳原子的单或二烷基氨基或者单或二烷基氨基羰基； Ｒ↓［２］是氢原子、直链或支链Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基或苄基； Ｒ↓［３］是具有１个或２个选自Ｎ、Ｏ和Ｓ的杂原子的５员或６员芳杂环，任选地被苯基取代，该苯基和杂环基任选地被１个或多个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤原子、烷基、烷氧基、烷基部分有１个至３个碳原子的烷硫基或烷氧基羰基； Ｒ↓［４］是直链或支链Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基或苯基； 标有星号的碳原子是立体异构中心； 条件是Ｒ↓［３］不是咪唑基或吲哚基。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及具有金属肽酶抑制活性的巯基衍生物，更具体而言，涉及能用于治疗心血管疾病的N-巯基酰基丙氨酸衍生物。研究金属肽酶抑制分子的药理学兴趣源于该酶对心循环系统水平所起的作用。事实上人们熟知，具有血管紧张肽转化酶(ACE)抑制活性的化合物主要能用于治疗高血压、心力衰竭和梗塞后疾病，原因是它们抑制血管紧张肽II的形成，血管紧张肽II是一种具有几种效应的物质，其中包括血压升高。具有内皮肽转化酶(ECE)抑制活性的化合物能用作抗血管收缩药，原因在于它们抑制内皮肽的形成，内皮肽是一种具有血管收缩活性的21个氨基酸的肽。而具有中性内肽酶(NEP)也称之为脑啡肽酶的抑制活性的化合物能用作血管舒张药，原因在于NEP酶不仅使内源性脑啡肽失活而且也使一些利钠因子失活，例如其中的心钠素(ANF)一种由心脏分泌的激素，它能增强血管舒张，并且在肾水平上增加利尿和钠尿排泄。因此，即使它们以不同的作用机理作用于心血管系统，通常也是将这些具有金属肽酶抑制活性的化合物单独用于或结合用于治疗高血压、肾衰竭、充血性心力衰竭和缺血性心脏病。在金属肽酶的巯基衍生物抑制剂中，由Roques等人在Nature(自然)，Vol.288，第286-288页，(1980)中第一次描述的Thiorphan〔(DL-(3-巯基-2-苄基丙酰)甘氨酸〕和巯甲丙脯酸(Captopril)(The Merck Index，第XI版，No.1773，第267页)被认为分别是NEP抑制剂和ACE抑制剂的母体化合物。文献中描述了具有金属肽酶抑制活性的含巯基结构的其它分子。S.R.Bertenshaw等人在Bioorganic & Medicinal ChemistryLetters(生物有机和医药化学通讯)，10，1953-1958，1993中描述了具有ECE抑制活性的N-巯基酰基二肽，具体而言为色氨酸的N-巯基酰基衍生物。US专利No.4,401,677(E.R.Squibb & Sons，Inc.)描述了具有脑啡肽酶抑制活性的巯基链烷酰氨基酸。US专利No.4,199,512(E.R.Squibb & Sons.Inc.)描述了具有ACE抑制活性的巯基链烷酰氨基酸。欧洲专利申请No.0566157(Schering Corporation)描述了具有NEP抑制活性的丙氨酸的N-巯基酰基衍生物。欧洲专利申请No.0449523(E.R.Squibb & Sons，Inc.)描述了具有NEP抑制活性的巯基或酰硫基三氟甲酰胺。欧洲专利申请No.0524553[Institut National de la Sante et de laRecherche Medicale(INSERM)]描述了具有中性内肽酶和肽基肽酶A抑制活性的酰基巯基链烷酰二肽。国际专利申请WO93/08162[Rhone-Poulenc Rorer S.A.-InstitutNational de la Sante et de la Recherche Medicale(INSERM)]描述了具有ACE/NEP混合抑制活性的β，β-双取代的α-巯基甲基丙酰胺。欧洲专利申请No.0419327(Societe Civile Bioproject)描述了具有脑啡肽酶和ACE抑制活性的氨基酸衍生物，例如苯丙氨酸、组氨酸和色氨酸的N-巯基酰基衍生物。S.S Bhagwat等人在Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters(生物有机和医药化学通讯)，7，735-738，1995中还描述了具有ACE-抑制活性和NEP-抑制活性的α-巯基酰基二肽。在最后这篇文献中，作者得出结论，尽管联苯基甲基的存在可使含α-巯基酰基二肽结构的分子具有所需的ACE/NEP混合抑制活性，但使用如α-或β-萘基这类基团取代联苯基会导致活性的显著丧失。现在，我们发现对血管紧张肽转化酶和中性内肽酶具有显著抑制活性(ACE/NEP双重抑制活性)的N-巯基酰基丙氨酸衍生物，使得它们能特别用于心血管疾病的治疗中。因此，本专利技术的目的是式I化合物及其可药用盐， 其中R是巯基或可在生物体内转化为巯基的R4COS基团；R1是直链或支链C2-C4烷基或芳基或烷基部分有1至6个碳原子的芳烷基，其中芳基是苯基或具有1个或2个选自N、O和S的杂原子的5或6员芳杂环，任选地被1个或多个取代基取代，这些取代基相同或不同，选自卤原子、羟基、烷氧基、烷基、烷硫基、烷基部分有1至6个碳原子的烷基磺酰基或烷氧基羰基、含1个或多个氟原子的C1-C3烷基、羧基、硝基、氨基或氨基羰基、酰氨基、氨基磺酰基、烷基部分有1至6个碳原子的单或二烷基氨基或者单或二烷基氨基羰基；R2是氢原子、直链或支链C1-C4烷基或苄基；R3是具有1个或2个选自N、O和S的杂原子的5员或6员芳杂环，任选地被苯基取代，该苯基和杂环基任选地被1个或多个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤原子、烷基、烷氧基、烷基部分有1个至3个碳原子的烷硫基或烷氧基羰基；R4是直链或支链C1-C4烷基或苯基；标有星号的碳原子是立体异构中心；条件是R3不是咪唑基或吲哚基。式I化合物含有两个立体异构中心，由此能以立体异构体的形式存在。因此，本专利技术的目的是呈立体异构混合物形式和呈单一立体异构体形式的式I化合物。本专利技术目的的式I化合物具有ACE/NEP双重抑制活性，能用于治疗心血管疾病。本说明书中，除非另有说明，术语直链或支链烷基指诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、异丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、异戊基、叔戊基、正己基和异己基这类烷基；术语直链或支链烷氧基指诸如甲氧基、乙氧基、正丙氧基和异丙氧基这些烷氧基；术语卤原子指氟、氯、溴或碘原子；术语酰基指由脂族或芳族羧酸如乙酸、丙酸、丁酸和苯甲酸衍生的酰基；术语具有1个或2个选自N、O和S的杂原子的5员或6员芳杂环指诸如噻唑、异噁唑、噁唑、异噻唑、吡唑、咪唑、噻吩、吡咯、吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪和呋喃，任选地与苯稠合。式I化合物可药用盐的例子有与碱金属或碱土金属形成的盐以及与药学上可接受的有机碱形成的盐。优选的式I化合物为其中R3是具有1个或2个选自N、O和S的杂原子的5员或6员芳杂环基的化合物。更为优选的这类化合物是其中R1为苯基烷基的式I化合物，其中苯基烷基任选地被一或多个相同或不同的选自卤原子、羟基、烷基、或烷氧基的取代基取代。优选的式I化合物可药用盐的例子是与碱金属如钠、锂和钾形成的盐。对本领域技术人员而言显而易见的是，其中R是在生物体中可转化为巯基的R4COS基团的式I化合物和其中R2为烷基或苄基的式I化合物为其中R是巯基(R＝SH)或R2是氢原子(R2＝H)的相应的式I化合物的生物前体(前药)。本专利技术具体优选的式I化合物的例子为N-(3-苯基羰基硫基-2-苯基甲基丙酰基)-(2-噻吩基)-丙氨酸甲酯；N-(3-苯基羰基硫基-2-苯基甲基丙酰基)-(4-噻唑基)-丙氨酸甲酯；N-(3-苯基羰基硫基-2-苯基甲基丙酰基)-(2-吡啶基)-丙氨酸甲酯；N-(3-苯基羰基硫基-2-苯基甲基丙酰基)-(3-吡啶基)-丙氨酸甲酯；本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式I化合物及其可药用盐，其中R是巯基或可在生物体内转化为巯基的R4COS基团；R1是直链或支链C2-C4烷基或芳基或烷基部分有1至6个碳原子的芳烷基，其中芳基是苯基或具有1个或2个选自N、O和S的杂原子的5或6员芳杂环，任选地被1个或多个取代基取代，这些取代基相同或不同，选自卤原子、羟基、烷氧基、烷基、烷硫基、烷基部分有1至6个碳原子的烷基磺酰基或烷氧基羰基、含1个或多个氟原子的C1-C3烷基、羧基、硝基、氨基或氨基羰基、酰氨基、氨基磺酰基、烷基部分有1至6个碳原子的单或二烷基氨基或者单或二烷基氨基羰基；R2是氢原子、直链或支链C1-C4烷基或苄基；R3是具有1个或2个选自N、O和S的杂原子的5员或6员芳杂环，任选地被苯基取代，该苯基和杂环基任选地被1个或多个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤原子、烷基、烷氧基、烷基部分有1个至3个碳原子的烷硫基或烷氧基羰基；R4是直链或支链C1-C4烷基或苯基；标有星号的碳原子是立体异构中心；条件是R3不是咪唑基或吲哚基。2.根据权利要求1的式I化合物，其中R3是具有1个或2个选自N、O和S的杂原子的5员或6员芳杂环基。3.根据权利要求2...
【专利技术属性】
技术研发人员：F·皮拉西尼，S·罗马格纳诺，G·诺西尼，F·萨坦格洛，C·塞米拉洛，
申请(专利权)人：萨宝集团公司，
类型：发明
国别省市：
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