哌嗪化合物及其作为医药的用途制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术涉及一般式（式中Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］表示氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、氨基、取代氨基、硝基、羟基或氰基，Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］表示氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、硝基、氨基、取代氨基或羟基，Ｒ↑［６］、Ｒ↑［７］表示氢、低级烷基、卤素取代低级烷基、芳烷基、酰基或卤素取代低级酰基，Ｒ↑［８］、Ｒ↑［９］表示氢或低级烷基，Ｙ表示低级亚烷基，环Ａ表示苯基、嘧啶基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基或咪唑基。）所示的哌嗪化合物或其可药用盐和含该化合物的药物。本发明专利技术的化合物具有优良的ＴＮＦ－α生成抑制作用和／或ＩＬ－１０生成促进作用，作为安全性高的优良ＴＮＦ－α生成抑制剂和／或ＩＬ－１０生成促进剂很有用，例如作为慢性炎症性疾病、急性炎症性疾病、感染所致炎症性疾病、自身免疫性疾病、过敏性疾病、其它ＴＮＦ－α介导疾病的预防或治疗药物很有用。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医药，特别是作为TNF-α生成抑制剂和/或IL-10生成抑制剂有用的哌嗪化合物及其作为医药的用途。
技术介绍
作为涉及生物的免疫应答、炎症反应等生物功能表达的蛋白质，已知有多种的细胞因子。其中，肿瘤坏死因子(下面称为TNF-α)最初是作为具有抗肿瘤作用的细胞因子发现的，根据以后的研究表明它是涉及炎症的细胞因子，近年来更认识到它是广泛存在于各种炎症、免疫反应中涉及机体防御的细胞因子。例如，有报道表明TNF-α具有对作为炎性细胞因子的白细胞介素1(下面称为IL-1)等的生成促进作用、内毒素休克诱发作用、对成纤维细胞的增殖作用、骨吸收作用、软骨破坏作用等作为关节炎成因的各种作用。。对于慢性风湿性关节炎，关节液和血清中检测到TNF-α活性。最近，有报道表明抗TNF-α嵌合抗体对慢性风湿性关节炎和克罗恩氏病有效，这说明在这些疾病中TNF-α的重要性。有报道表明，严重的呼吸器官疾病成年人呼吸窘迫症(ARDS)患者的痰中TNF-α浓度上升，说明AEDS和TNF-α有关；病毒性肝炎和暴发性病毒性肝炎也和TNF-α有关。此外，有报道表明如急性心肌梗塞的心肌缺血时，血液中TNF-α的浓度升高，说明此类疾病与TNF-α有关。最近更有报道说明TNF-α抑制心肌收缩力。此外，有报道说明TNF-α和作为恶病质(癌症和感染症所致的全身代谢异常亢进、极度消耗)诱发因子的恶液质素是相同物质。此外，作为败血症的原因之一与TNF-α有关；对于败血症性休克，使用TNF-α抗体的实验可见抑制作用。更进一步，除了以上所述外，变形性关节炎、多发性硬化症、川崎病、溃疡性大肠炎和克罗恩氏病等炎性肠病、贝切特氏病、全身性红斑狼疮(SLE)、移植致宿主疾病(GvHD)、同种移植排斥、疟疾、获得性免疫缺陷综合症(AIDS)、脑膜炎、糖尿病、烫伤、缺血-再灌注损伤、慢性心功能不全、感染、接触性皮炎、细菌性休克、内毒素血症、脱髓鞘疾病、肺纤维化、骨质疏松、弥散性血管内凝血(DIC)等所致的血栓也显示和TNF-α有关。另一方面，白介素10(下面称为IL-10)主要是2型辅助T细胞产生的细胞因子。IL-10能增强B细胞和肥大细胞的活性，抑制巨噬细胞的抗原提呈能力、TNF-α和IL-1等细胞因子的产生能力，是能够强烈抑制细胞免疫中1型辅助T细胞功能的抑制性细胞因子的一种，在免疫应答系统中起着重要作用。例如，有报道表明IL-10能够抑制慢性风湿性关节炎的关节滑液细胞产生TNF-α。此外，有报道表明，对正常人静脉注射IL-10，能抑制其血细胞由内毒素刺激所致的TNF-α生成。更进一步，也有报道表明，IL-10基因剔除小鼠会自发慢性大肠炎，和正常小鼠相比，其结肠组织中的TNF-α、IL-1等炎性细胞因子的浓度显著上升，如果给予IL-10则能抑制大肠炎的发生率和疾病的发展。更进一步，有报道表明，将IL-10引入肿瘤细胞基因能抑制肿瘤的增殖，且抑制肿瘤的转移。目前，基因重组人IL-10作为败血症休克、克罗恩氏病、慢性风湿性关节炎、癌症的治疗药物正在开发中。在特开昭52-156879号公报中公开了作为镇痛、抗炎、抗精神病、抗焦虑和降压药物有用的哌嗪衍生物，特开平9-208570号公报中公开了作为抗过敏药物和抗炎药有用的苄基哌嗪衍生物。此外，美国专利第5569659号说明书中公开了作为抗精神病药物有用的4-芳香基哌嗪化合物和4-芳香基哌啶化合物，药物化学杂志(J.Med.Chem.)、第38卷、4211～4222页(1995年)记载了作为抗精神病药物有用的N-芳香基-N’-苄基哌嗪化合物。更进一步，作为IL-1和TNF-α生成抑制剂，国际公开WO92/12154号中公开了咪唑三嗪化合物，国际公开WO94/19350号中公开了吡唑并三嗪化合物。如上所述，TNF-α的过量生成刺激正常细胞，引起各种疾病，这些疾病的治疗药物可望是TNF-α生成抑制剂。但是，目前开发中的抗TNF-α抗体只能注射，也容易产生抗体，在治疗上也有问题，作为TNF-α生成抑制剂不能满足要求。此外，IL-10抑制TNF-α的生成，促进IL-10生成的药物可望作为与TNF-α有关疾病的治疗药物，这种药物目前还没有上市。还有，目前开发中的基因重组人IL-10为生物制剂，和TNF-α抗体一样只能注射，容易出现抗体，在治疗上有问题，不能满足要求。另一方面，上述特开昭52-156879号公报中记载的化合物，公开了苯基和哌嗪环间的低级亚烷基包括亚甲基、1，2-亚乙基、亚丙基、三亚甲基和亚乙基的化合物，作为其具体的实施例只有低级亚烷基为亚乙基或亚丙基的化合物。这些公开化合物具有镇痛、抗炎作用，但同时也有中枢神经系统作用，因发现其有中枢神经系统作用所致的副作用，难于作为镇痛、抗炎药物开发。此外，国际公开WO92/12154号公报和国际公开WO94/19350号公报记载的化合物没有显示出充分的TNF-α生成抑制作用，不能满足需要。因此，本专利技术的目的在于提供具有优良TNF-α生成抑制作用和/或IL-10生成促进作用、且没有中枢神经作用、对自身免疫性疾病或炎症疾病等预防或治疗有用的化合物。本专利技术者们为了解决上述课题，进行了深入研究，其结果发现在特开昭52-156879号公报中记载的化合物中，该公报没有具体公开的苯基和哌嗪环上的低级亚烷基为亚甲基或低级烷基取代的亚甲基的化合物具有优良的TNF-α生成抑制作用和/或IL-10生成促进作用，且中枢神经系统作用不产生或显著减弱，从而完成了本专利技术。专利技术的公开即，本专利技术如下所述。(1)一般式(I)所示的哌嗪化合物或其可药用盐。 〔式中R1、R2相同或不同，分别表示氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、氨基、低级烷基和低级酰基中选出的基团单取代或双取代的氨基、硝基、羟基或氰基。R3、R4、R5相同或不同，分别表示氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、硝基、氨基、低级烷基和低级酰基中选出的基团单取代或双取代的氨基或羟基。R6、R7相同或不同，分别表示氢、低级烷基、1～3个卤素取代的低级烷基、芳香烷基、酰基或1～3个卤素取代的低级酰基。R8、R9相同或不同，分别表示氢或低级烷基。Y表示式 (式中R10、R11相同或不同，分别表示氢或低级烷基。R12、R13相同或不同，分别表示氢或低级烷基，或者R12、R13一起形成亚烷基。R14、R15相同或不同，分别表示氢或低级烷基。m表示0～2的整数、n表示0～2的整数，且0≤m+n≤2。)所示的基团。环A表示苯基、嘧啶基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基或咪唑基。但是除去R6、R7之一为氢、另一个为丁基，Y中R12、R13皆为氢，m和n为0，R1、R2、R8和R9为氢、且环A为苯基时R3、R4、R5中的一个为2-异丙氧基、其余2个为氢的情况。〕(2)一般式(I-a)所示的上述(1)中记载的哌嗪化合物或其可药用盐。 〔式中R1、R2相同或不同，分别表示氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、氨基、低级烷基和低级酰基中选出的基团单取代或双取代的氨基、硝基、羟基或氰基。R3、R4、R5相同或不同，分别表示氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、硝基、氨基、低级烷基和低级酰基中选出的基团单取代或双取代的氨基或羟基。R6、R7相同或不同，分别表示氢、低级烷基、1～3个卤素取代的低级本文档来自技高网...

【技术保护点】
一般式所示的哌嗪化合物或其可药用盐，＊＊＊ （Ⅰ）［式中Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］相同或不同，分别表示氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、氨基、低级烷基和低级酰基中选出的基团单取代或双取代的氨基、硝基、羟基或氰基，Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］、Ｒ ↑［５］相同或不同，分别表示氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、硝基、氨基、低级烷基和低级酰基选出的基团单取代或双取代的氨基或羟基，Ｒ↑［６］、Ｒ↑［７］相同或不同，分别表示氢、低级烷基、１～３个卤素取代的低级烷基、芳香烷基、酰基或１～３个卤素取代的低级酰基，Ｒ↑［８］、Ｒ↑［９］相同或不同，分别表示氢或低级烷基，Ｙ表示式＊＊＊（式中Ｒ↑［１０］、Ｒ↑［１１］相同或不同，分别表示氢或低级烷基，Ｒ↑［１２］、Ｒ↑［１３］相同或不同，分别表示氢或低级烷基，或者Ｒ↑［１２］、Ｒ ↑［１３］一起形成亚烷基，Ｒ↑［１４］、Ｒ↑［１５］相同或不同，分别表示氢或低级烷基，ｍ表示０～２的整数、ｎ表示０～２的整数，且０≤ｍ＋ｎ≤２）所示的基团，环Ａ表示苯基、嘧啶基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基或咪唑基，但是除去Ｒ↑［６］、Ｒ↑［７］一个为氢、另一个为丁基，Ｙ中Ｒ↑［１２］、Ｒ↑［１３］皆为氢，ｍ和ｎ为Ｏ，Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［８］和Ｒ↑［９］为氢、且环Ａ为苯基时Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］中的一个为２－异丙氧基、其余２个为氢的情况］。...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：安达邦知，青木吉行，花野笃志，森本浩司，久留正生，
申请(专利权)人：三菱制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]