异羟肟酸和羧酸衍生物制造技术

本发明专利技术涉及利用一种化合物来制备用于治疗或预防与基质金属蛋白酶有关的疾病或由ＴＮＦα或涉及Ｌ－选择蛋白、ＣＤ２３、ＴＮＦ受体、ＩＬ－１受体或ＩＬ－６受体脱落的酶介导的疾病的药物的用途，其中所述化合物是通式（Ⅰ）：Ｂ－Ｘ（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－ＣＲ↑［２］Ｒ↑［３］－ＣＲ↑［４］Ｒ↑［５］－ＣＯＹ化合物。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及异羟肟酸和羧酸衍生物，并涉及它们在医药上的应用。已经表明，具有抑制涉及结缔组织破坏的金属蛋白酶，如胶原酶、溶基质素和明胶酶作用的化合物可抑制体内或体外TNF的释放。参见Grearing等人(1994)，Nature 370555-557；McGeehan等人(1994)，Nature 370558-561；GB-A-2268934和WO-A-9320047。所有这些报道的抑制剂都包异羟肟酸锌结合基团，在WO-A-9623790中公开的咪唑取代的化合物也是这样。在WO-A-9513289、WO-A-9611209、WO-A-96035687、WO-A-96035711、WO-A-96035712和WO-A-96035714中描述了其它抑制MMP和／或TNF的化合物。WO-A-9839315(它可能是Art．54(3)EPC下的现有技术)中公开了式Ⅰ(下文)化合物，其中B是通过碳连接到X上的杂环烷基(任选地由R6或R7取代的)。WO-A-9839315(它可能是Art．54(3)EPC下的现有技术)中公开了式Ⅰ(下文)化合物，其中R4是H并且R5是未取代的C1-6烷基，并且B是任选地由OR7取代的C1-8烷基。本专利技术包含式(Ⅰ)化合物，其中很多是新的，它们是有效的基质金属蛋白酶和／或TNFα-介导的疾病，包括变性疾病和某些癌症的抑制剂。本专利技术涉及通式(Ⅰ)化合物、其盐、溶剂化物、水合物、N-氧化物、其保护的氨基、保护的羧基和保护的异羟肟酸衍生物B-X-(CH2)n-CR2R3-CR4R5-COY(Ⅰ)其中n=0-1；X是S(O)0-2；Y是OR1或NHOH；R2和R4独立地为H或下列基团(任选地由R10取代的)，所述基团选自C1-6烷基、C2-6链烯基、芳基、C1-6烷基-芳基、杂芳基、C1-6烷基-杂芳基、杂环烷基、C1-6烷基-杂环烷基、环烷基和C1-6烷基-环烷基；并且R1、R3和R5独立地为H或C1-6烷基；条件是R2、R3、R4和R5中没有两个以上为H的；或者CR2R3、CR4R5和CR2-CR4中的任一基团为任选地由R10或选自C1-6烷基、芳基、C1-6烷基-芳基、杂芳基和C1-6烷基-杂芳基的基团(任选地由R10取代的)取代的环烷基或杂环烷基环；B是通过碳原子连接到X上的杂环烷基(任选地由R6或R7取代的)，或C1-6烷基-杂环烷基(任选地由R6或R7取代的)、或选自C1-8烷基、C2-6链烯基和C2-6炔基的基团(由R6取代)；R6是N(R7)2、OR7、COR7、C(=NOR9)R7、NR7R8、S(O)0-2R9或SO2N(R7)2；R7是H或下列基团，所述基团选自C1-6烷基、芳基、C1-6烷基-芳基、杂芳基、C1-6烷基-杂芳基、环烷基、C1-6烷基-环烷基、杂环烷基和C1-6烷基-杂环烷基，其中所述基团是任选地由R9、COR9、S(O)0-2R9、CO2R9、OR9、CONR1R9、NR1R9、卤素、CN、SO2NR1R9或NO2取代并且对于各种情形的N(R7)2来说，R7基是相同的或不同的，或者N(R7)2是任选地由R9、COR9、S(O)0-2R9、CO2R6、OR9、CONR1R9、NR1R9、卤素、CN、SO2NR1R9或NO2取代的杂环烷基；R8是COR7、CON(R7)2、CO2R9或SO2R9；R9是C1-6烷基、芳基、C1-6烷基-芳基、杂芳基或C1-6烷基-杂芳基；并且R10是OR7、COR7、CO2R1、CON(R7)2、NR7R8、S(O)0-2R9、SO2N(R7)2、CN、卤素或环二酰亚胺基(cycloimidyl)(任选地由R1取代的)。取代基和／或变量的组合是允许的，只要该组合产生稳定的化合物即可。本专利技术描述优选的本专利技术化合物是其中应用一个或多个下列基团的化合物X是SO2；Y是NHOH；R2或R4是独立地为任选地取代的C1-6烷基、C1-6烷基-杂芳基，或C1-6烷基-杂环烷基；或者R2和R3、或者R4和R5、或者R2和R4形成所述任选地取代的环烷基或杂环烷基；B是由R6取代的C1-8烷基；并且R6是OR7。实施例化合物是特别优选的。应理解，本专利技术化合物可包含一种或多种不对称取代的碳原子。在式(Ⅰ)化合物中包含一个或多个这些不对称中心可产生立体异构体，并且认为，在各种情形下，本专利技术包含所有这些立体异构体，包括对映异构体和非对映异构体，和混合物，包括其外消旋混合物。进一步应理解，本专利技术化合物可包含肟。该肟可产生几何异构体，并且认为，在各种情形下，本专利技术包含所有这些异构体及其混合物。在本说明书中单独或联合使用的术语“C1-6烷基”是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基部分，例如包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基等。术语“C1-8烷基”是指具有1-8个碳原子的直链或支链烷基部分，例如包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基、辛基等。术语“C2-6链烯基”是指含有2-6个碳原子并且另外具有一个双键、以E或Z立体化学形式存在的直链或支链烃基部分。例如，该术语包括乙烯基、1-丙烯基、1-和2-丁烯基、2-甲基-2-丙烯基等。术语“C2-6炔基”是指含有2-6个碳原子并且另外具有一个三键的直链或支链烃基部分。例如，该术语包括乙炔基、1-丙炔基、1-和2-丁炔基、1-甲基-2-丁炔基等。术语“环烷基”是指具有3-6个碳原子的饱和脂环部分并且包括，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。术语“杂环烷基”是指具有2-6个碳原子和一个或多个选自N、O、S(或其氧化型)杂原子的饱和杂环部分，并且它可以在任何适宜的位置与苯稠合或不与苯稠合。例如，该术语包括氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、苯并间二氧杂环戊烯基等。术语“芳基”是指具有一个环或两个稠合环的芳香族碳环基。例如，该术语包括苯基或萘基。术语“杂芳基”是指具有5-10个原子，并且其中至少一个原子选自O、N和S的芳香族环系统，并且包括例如呋喃基、苯硫基、吡啶基、吲哚基、喹啉基等。术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。术语“与苯稠合的”是指附加一个与指定的环系统共同使用一个公用键的苯环。术语“环二酰亚胺”是指具有5-10个原子的饱和环，它包含原子顺序-C(=O)NC(=O)-。该环可在任何适宜的位置与苯稠合或不与苯稠合。实例包括琥珀酰亚胺基、苯二甲酰亚氨基和乙内酰脲基。术语“任选地取代的”是指任选地在任何适宜的位置用一个或多个指定基团取代的。术语“保护的氨基”，“保护的羧基”和“保护的异羟肟酸”是指可用本领域技术人员熟知的方法保护起来的氨基、羧基和异羟肟酸。例如以苄氧基羰基、叔丁氧基羰基、乙酰基等保护，或者以苯二酰亚氨基等形式保护的氨基。以容易裂解的酯如甲酯、乙酯、苄酯或叔丁基酯形式保护的羧基。以N或O-取代的衍生物，如O-苄基或O-叔丁基二甲基甲硅烷基形式保护的异羟肟酸。式(Ⅰ)化合物的盐包括可药用盐，例如由无机酸和有机酸衍生的酸加成盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、对甲苯磺酸盐、磷酸盐、硫酸盐、高氯酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、柠檬酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、草酸盐、酒石酸盐和苯甲酸盐。也可以与碱形成盐。该盐包括由无机碱或有机碱衍生的盐，例如碱金属盐如镁或钙本文档来自技高网...

【技术保护点】
利用一种化合物来制备用于治疗或预防与基质金属蛋白酶有关的疾病或由ＴＮＦα或涉及Ｌ－选择蛋白、ＣＤ２３、ＴＮＦ受体、ＩＬ－１受体或ＩＬ－６受体脱落的酶介导的疾病的药物的用途，其中所述化合物是式（Ⅰ）化合物、其盐、溶剂化物、水合物、Ｎ－氧化物、其保护的氨基、保护的羧基或保护的异羟肟酸衍生物：Ｂ－Ｘ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－ＣＲ↑［２］Ｒ↑［３］－ＣＲ↑［４］Ｒ↑［５］－ＣＯＹ （Ⅰ）其中ｎ是０或１；Ｘ是Ｓ（Ｏ）↓［０－２］；Ｙ是ＯＲ↑［１］或ＮＨＯＨ；Ｒ ↑［２］和Ｒ↑［４］独立地为Ｈ或下列基团（任选地由Ｒ↑［１０］取代的），所述基团选自Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［２－６］链烯基、芳基、Ｃ↓［１－６］烷基－芳基、杂芳基、Ｃ↓［１－６］烷基－杂芳基、杂环烷基、Ｃ↓［１－６］烷基－杂环烷基、环烷基和Ｃ↓［１－６］烷基－环烷基；Ｒ↑［１］、Ｒ↑［３］和Ｒ↑［５］独立地为Ｈ或Ｃ↓［１－６］烷基，条件是Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］中没有两个以上为Ｈ；或者ＣＲ↑［２］Ｒ↑［３］、ＣＲ↑［４］Ｒ↑［５］和ＣＲ↑［ ２］－ＣＲ↑［４］中的任一基团为任选地由Ｒ↑［１０］或选自Ｃ↓［１－６］烷基、芳基、Ｃ↓［１－６］烷基－芳基、杂芳基和Ｃ↓［１－６］烷基－杂芳基的基团（任选地由Ｒ↑［１０］取代的）取代的环烷基或杂环烷基环；Ｂ是通过碳原子连接到Ｘ上的杂环 烷基（任选地由Ｒ↑［６］或Ｒ↑［７］取代的），或Ｃ↓［１－６］烷基－杂环烷基（任选地由Ｒ↑［６］或Ｒ↑［７］取代的）、或选自Ｃ↓［１－８］烷基、Ｃ↓［２－６］链烯基和Ｃ↓［２－６］炔基的基团（由Ｒ↑［６］取代）；Ｒ↑［６］是Ｎ（Ｒ↑［７ ］）↓［２］、ＯＲ↑［７］、ＣＯＲ↑［７］、Ｃ（＝ＮＯＲ↑［９］）Ｒ↑［７］、ＮＲ↑［７］Ｒ↑［８］、Ｓ（Ｏ）↓［０－２］Ｒ↑［９］或ＳＯ↓［２］Ｎ（Ｒ↑［７］）↓［２］；Ｒ↑［７］是Ｈ或下列基团，所述基团选自Ｃ↓［１－６］烷基、芳基、 Ｃ↓［１－６］烷基－芳基、杂芳基、Ｃ↓［１－６］烷基－杂芳基、环烷基、Ｃ↓［１－６］烷基－环烷基、杂环烷基和Ｃ↓［１－６］烷基－杂环烷基，其中所述基团是任选地由Ｒ↑［９］、ＣＯＲ↑［９］、Ｓ（Ｏ）↓［０－２］Ｒ↑［９］、ＣＯ↓［２］Ｒ↑［９］、ＯＲ↑［９］、ＣＯＮＲ↑［１］Ｒ↑［９］、ＮＲ↑［１］Ｒ↑［９］、卤素、ＣＮ、ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［１］Ｒ↑［９］或ＮＯ↓［...

【技术特征摘要】
GB 1998-2-6 9802620.6;GB 1998-9-8 9819570.41.利用一种化合物来制备用于治疗或预防与基质金属蛋白酶有关的疾病或由TNFα或涉及L-选择蛋白、CD23、TNF受体、IL-1受体或IL-6受体脱落的酶介导的疾病的药物的用途，其中所述化合物是式(Ⅰ)化合物、其盐、溶剂化物、水合物、N-氧化物、其保护的氨基、保护的羧基或保护的异羟肟酸衍生物B-X-(CH2)n-CR2R3-CR4R5-COY(Ⅰ)其中n是0或1；X是S(O)0-2；Y是OR1或NHOH；R2和R4独立地为H或下列基团(任选地由R10取代的)，所述基团选自C1-6烷基、C2-6链烯基、芳基、C1-6烷基-芳基、杂芳基、C1-6烷基-杂芳基、杂环烷基、C1-6烷基-杂环烷基、环烷基和C1-6烷基-环烷基；R1、R3和R5独立地为H或C1-6烷基，条件是R2、R3、R4和R5中没有两个以上为H；或者CR2R3、CR4R5和CR2-CR4中的任一基团为任选地由R10或选自C1-6烷基、芳基、C1-5烷基-芳基、杂芳基和C1-6烷基-杂芳基的基团(任选地由R10取代的)取代的环烷基或杂环烷基环；B是通过碳原子连接到X上的杂环烷基(任选地由R6或R7取代的)，或C1-6烷基-杂环烷基(任选地由R6或R7取代的)、或选自C1-8烷基、C2-6链烯基和C2-6炔基的基团(由R6取代)；R6是N(R7)2、OR7、COR7、C(=NOR9)R7、NR7R8、S(O)0-2R9或SO2N(R7)2；R7是H或下列基团，所述基团选自C1-6烷基、芳基、C1-6烷基-芳基、杂芳基、C1-6烷基-杂芳基、环烷基、C1-6烷基-环烷基、杂环烷基和C1-6烷基-杂环烷基，其中所述基团是任选地由R9、COR9、S(O)0-2R9、CO2R9、OR9、CONR1R9、NR1R9、卤素、CN、SO2NR1R9或NO2取代，并且对于各种情形的N(R7)2来说，R7基是相同的或不同的，或者N(R7)2是任选地由R9、COR9、S(O)0-2R9、CO2R6、OR9、CONR1R9、NR1R9、卤素、CN、SO2NR1R9或NO2取代的杂环烷基；R8是COR7、CON(R7)2、CO2R9或SO2R9；R9是C1-6烷基、芳基、C1-6烷基-芳基、杂芳基或C1-6烷基-杂芳基；并且R10是OR7、COR7、CO2R1、CON(R7)2、NR7R8、S(O)0-2R9、SO2N(R7)2、CN、卤素或环二酰亚胺基(任选地由R1取代的)。2.权利要求1的应用，其中R2或R4是任选地取代的C1-6烷基、C1-6烷基-杂芳基或C1-6烷基-杂环烷基；或者CR2R3、CR4R5和CR2-CR4形成所述任选地取代的环。3.权利要求1或2的应用，其中B是用R6取代的C1-8烷基。4.上述任一权利要求的应用，其中R6是OR7。5.上述任一权利要求所定义的式Ⅰ化合物，其前提条件是当BX是HOCH2CH2S、HOCH2CH2CH2S或2-四氢吡喃基-S时，Y不是OMe或OEt。6.权利要求5的化合物，其中X是SO2。7.权利要求5的化合物，是4-((3-(4-氯苯氧基)...

【专利技术属性】
技术研发人员：JG蒙塔纳，AD巴克斯特，DA欧文，RJ沃特森，
申请(专利权)人：达尔文发现有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]