固体纤维蛋白原制剂制造技术

本发明专利技术提供具有提高的溶解性、可在短时间内制备并可在临床上快速使用的纤维蛋白原制剂。固体纤维蛋白原制剂包含纤维蛋白原作为主要成分，并还包含以下组分：白蛋白；非离子性表面活性剂；碱性氨基酸或其盐；和选自酸性氨基酸或其盐和中性氨基酸或其盐中的至少二种氨基酸或其盐。本发明专利技术的固体纤维蛋白原组合物可被承载在医学材料上形成承载纤维蛋白原的支撑材料。除此以外，承载纤维蛋白原的支撑材料可与包含凝血酶作为主要成分的组分结合提供纤维蛋白粘合剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及医疗用药品领域，特别是作为组织粘合剂成分的纤维蛋 白原和纤维蛋白原制剂。更具体地，本专利技术涉及固体纤维蛋白原制剂和 使用它的组织粘合剂，其中固体纤维蛋白原制剂包含纤维蛋白原作为主 要成分，并还包含白蛋白、非离子性表面活性剂、碱性氨基酸和选自酸 性氨基酸或中性氨基酸中的至少二种氨基酸，并具有提高的溶解性。
技术介绍
纤维蛋白原是在凝血级联系统最后阶段中起作用的非常重要的凝 血因子。例如，当受伤后凝血系统激活时，凝血酶将纤维蛋白原从其可 溶形式转变成在止血和伤口愈合中起重要作用的不溶纤维蛋白。纤维蛋白原在止血和伤口愈合中很重要。例如，在抵抗先天性和获得性纤维蛋白原缺乏等的替代疗法中已在临床上使用纤维蛋白原作为 静脉给药制剂来通过提高血液中的纤维蛋白原水平阻碍严重出血。另 外，近年来，在手术中使用与凝血酶混合的纤维蛋白原作为软器官如肝 脏和脾脏缝合线替代品的粘合剂或作为缝合线的辅助药剂。纤维蛋白原 也广泛用在其它临床设施中。能粘着到伤口或组织表面的这类制剂可增强粘合部位或结合伤口 的抗拉强度，可在活体内被充分吸收并可促进伤口愈合。如专利文献i中所述，已知包含纤维蛋白原和凝血因子xni(xni 因子)的组织粘合剂的制备方法。xm因子在钓离子存在时被凝血酶激活 (激活的xm因子)。激活的xin因子在纤维蛋白分子之间形成异肽键 的交联，即y二聚物，借此增加纤维蛋白凝块的物理强度和稳定性。因 此，广泛用作组织粘合剂的纤维蛋白粘合剂包含实质上必要量的xm 因子，不管所述xni因子是作为纯化的xni因子从外部添加，还是作为 纤维蛋白原制备时的原料污染物被包含。这里使用的术语实质上必要 量的xm因子是指产生y二聚物的浓度(非专利文献i)。组织粘合剂在溶液形式时不稳定，因此在临床实践中以冷冻溶液或 冻干粉末的剂型使用。因此，市售制剂在使用前不得不解冻或再水合，在任何一种情况下都浪费大量时间。另外，为了得到作为纤维蛋白粘合剂的充分粘合作用，必需以高浓 度溶解纤维蛋白原。要凝结的纤维蛋白原的浓度越高，就越有利。但是， 存在 一个问题，即这类高浓度纤维蛋白原溶液不适合用在紧急手术中， 因为需要长的时间从冻干纤维蛋白原制剂制备溶液。认为包括冻干纤维 蛋白原溶解的长时间制备可能对患者有负面影响。此外，当制备高浓度纤维蛋白原溶液时，冻干粉末的再水合往往导 致起泡。再水合后，得到的纤维蛋白原溶液被转移到施加器具如注射器 内，但由于起泡，制备时间被进一步延长。因此，临床实践中需要消泡 性能提高的制剂。因此，医生需要缩短制备时间，因为快速可用性至关重要，尤其在 包括外科处理的紧急情况下。出于上述原因，进行了许多努力来得到具有改善的再水合时间的冻干产品。例如，专利文献2描述了通过使用结合了加热和搅拌的装置来 提高冻干药物溶解性的方法和过程，但是其对再水合时间改善仍不充分。已知可通过添加某些添加剂来改善溶解性差蛋白质的溶解度。例 如，专利文献3公开了含脲或具有胍残基的物质的冻千纤维蛋白原组合 物。另外，专利文献4公开了包含至少一种生物相容性表面活性剂的冻 干纤维蛋白原组合物。但是，在通过任何方法制造的任何市售制剂中， 需要大量时间再水合冻干粉末，因此需要进一 步改善溶解时间。专利文献1:日本专利公开No. 63-40546专利文献2:加拿大专利1182444专利文献3:日本专利/>开No. 4-7328专利文献4:日本专利公开No. 2-36872非专利文献l: Dickneite, G.等，Pharma Medica 21(9)， 105-118页 (2003 )专利技术公开 (专利技术要解决的技术问题)在这些情况下，本专利技术的目的是提供相对于釆用现有技术的制剂具 有减少的制备时间并可快速用于临床的纤维蛋白原制剂，和包含其的組织粘合剂。达到上述目的的困难在于能够以与采用现有技术的制剂类似的方式使用纤维蛋白原制剂并还减少制备时间。(解决问题的手段)因此，鉴于上述问题，本专利技术人勤勉地研究，结果通过在包含纤维蛋白原作为主要成分的组合物中联合白蛋白、非离子性表面活性剂、碱性氨基酸和选自酸性氨基酸或中性氨基酸中的二种或多种氨基酸成功减少再水合时间，并借此完成本专利技术。作为固体状态下稳定并具有减少的制备时间的纤维蛋白原制剂，本专利技术包括以下专利技术。(1) 一种固体纤维蛋白原制剂，其包含纤维蛋白原作为主要成分，并还包含以下成分(a) 白蛋白；(b) 非离子性表面活性剂；(c) 碱性氨基酸或其盐；和(d )选自酸性氨基酸或其盐和中性氨基酸或其盐中的至少二种氨基酸或其盐。(2) 根据上面(1)的固体纤维蛋白原制剂，其中所述碱性氨基酸或其盐为精氨酸或其盐和赖氨酸或其盐中的任何一种。(3) 根据上面(1)的固体纤维蛋白原制剂，其中所述酸性氨基酸或其盐为谷氨酸、天冬氨酸或它们的盐中的任何一种，所述中性氨基酸或其盐为异亮氨酸、亮氨酸、甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸、苏氨酸、谷氨酰胺或它们的盐中的任何一种。(4) 根据上面(3)的固体纤维蛋白原制剂，其中所述组分(d)包括选自以下组中的至少二组的至少二种氨基酸或其盐(d-l)谷氨酸或天冬氨酸(d-2)异亮氨酸或亮氨酸(d-3)甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸、苏氨酸或谷氨酰胺。(5) 根据上面(1)-(4)中任何一个的固体纤维蛋白原制剂，其中所述组分(c)和组分(d)的组合为下面中的任何一个精氨酸、谷氨酸和异亮氨酸，或它们的盐；精氨酸、谷氨酸和甘氨酸，或它们的盐；精氨酸、甘氨酸和异亮氨酸，或它们的盐；精氨酸、异亮氨酸、甘氨酸和谷氨酸，或它们的盐；赖氨酸、异亮氨酸、甘氨酸和谷氨酸，或它们的盐；精氨酸、亮氨酸、甘氨酸和谷氨酸，或它们的盐；精氨酸、异亮氨酸、丙氨酸和谷氨酸，或它们的盐；精氨酸、异亮氨酸、丝氨酸和谷氨酸，或它们的盐；精氨酸、异亮氨酸、苏氨酸和谷氨酸，或它们的盐；精氨酸、异亮氨酸、谷氨酰胺和谷氨酸，或它们的盐；精氨酸、异亮氨酸、甘氨酸和天冬氨酸，或它们的盐。(6) 根据上面(1)-(5)中任何一个的固体纤维蛋白原制剂，其还包括选自XIII因子、氯化钠、柠檬酸钠或抑酶肽中的至少一个。(7) —种纤维蛋白粘合剂，其包括上面(1) - (6)中任何一个所述的固体纤维蛋白原制剂和包含凝血酶作为主要成分的组分。(8) —种承载纤维蛋白原的支撑材料，其中上面(1) - (6)中任何一个所述的固体纤维蛋白原制剂的组分被承载到医学材料上。(9) 一种纤维蛋白粘合剂，其包括上面(8)所述的承载纤维蛋白原的支撑材料和包含凝血酶作为主要成分的组分。专利技术效果根据本专利技术，可提供能在比采用现有技术的制剂短的时间内再水合到液态的固体纤维蛋白原制剂。本专利技术的纤维蛋白原制剂，由于其减少的再水合时间，具有可在紧急情况下可更快速使用的优点。另外，本专利技术的纤维蛋白原制剂具有另 一个优点，即由于表面活性剂的消泡效果，重构的纤维蛋白原溶液可被快速吸到施加器内，从而进一步减少了制备时间。此外，通过本专利技术得到的纤维蛋白原组合物可初步被承载在支撑材料上提供不用溶液再水合就可直接施加到感染区域的纤维蛋白原制剂。承载在支撑材料上的本专利技术的纤维蛋白原制剂可被施加区域上的少量水快速溶解，从而在较短的时间内提供强的粘合力。附图说明图1为本专利技术和现有技术的纤维蛋白原组合物的再本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种固体纤维蛋白原制剂，其包含纤维蛋白原作为主要成分，并还包含以下成分：　（ａ）白蛋白；　（ｂ）非离子性表面活性剂；　（ｃ）碱性氨基酸或其盐；和　（ｄ）选自酸性氨基酸或其盐和中性氨基酸或其盐中的至少二种氨基酸或其盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】JP 2007-3-22 075380/20071.一种固体纤维蛋白原制剂，其包含纤维蛋白原作为主要成分，并还包含以下成分(a)白蛋白；(b)非离子性表面活性剂；(c)碱性氨基酸或其盐；和(d)选自酸性氨基酸或其盐和中性氨基酸或其盐中的至少二种氨基酸或其盐。2. 根据权利要求1的固体纤维蛋白原制剂，其中所述碱性氨基酸或 其盐为精氨酸或其盐、或赖氨酸或其盐。3. 根据权利要求1的固体纤维蛋白原制剂，其中所述酸性氨基酸或 其盐为谷氨酸、天冬氨酸或它们的盐，所述中性氨基酸或其盐为异亮氨 酸、亮氨酸、甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸、苏氨酸、谷氨酰胺或它们的盐。4. 根据权利要求3的固体纤维蛋白原制剂，其中所述组分(d)包 括选自以下组中至少二组的至少二种氨基酸或其盐(d-l)谷氨酸或天冬氨酸； (d-2)异亮氨酸或亮氨酸；(d-3)甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸、苏氨酸或谷氨酰胺。5. 根据权利要求1-4中任何一个的固体纤维蛋白原制剂，其中所述 组分(c)和组分(d)的组合为下面中的任何一个精氨酸、谷氨酸和异...

【专利技术属性】
技术研发人员：宫川真一，荒木辰也，羽室强，奥田美香，嘉悦洋，
申请(专利权)人：财团法人化学及血清疗法研究所，
类型：发明
国别省市：JP[日本]