肿瘤坏死因子结合蛋白的液体制剂制造技术

本发明专利技术涉及稳定的药学上可接受的ＴＮＦ－结合蛋白的液体制剂，该制剂含有ＴＮＦ－结合蛋白、缓冲液和等渗剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及稳定的TNF结合蛋白的液体制剂。
技术介绍
肿瘤坏死因子-α(TNF-α)是一种有效力的细胞因子，能诱发大量生物学反应，受TNF-α与细胞表面受体结合而介导。Stauber等“人肿瘤坏死因子-α受体免疫亲和层析纯化和初步特征鉴定”(J.Biol.Chem.26319098-19104，1988)从人组织细胞性淋巴瘤细胞系中分离得到了人TNF-α受体。Hohmann等“两种不同的细胞系具有不同的人肿瘤坏死因子(TNF-α)主要受体”(J.Biol.Chem.26414927-14934，1989)的结论是有两种不同的蛋白质作为TNF-α的主要受体，一种与髓样细胞有关，一种与上皮细胞有关。利用单克隆抗体，Brockhaus等“用单克隆抗体鉴定人细胞系上两种类型的肿瘤坏死因子受体”(Proc.Nat.Acad.Sci.873127-3131，1990)证实有两种不同的TNF-结合蛋白，二者均能特异性结合TNF-α和TNF-β且具有高亲和力。Gray等“人肿瘤坏死因子(TNF)受体cDNA的克隆和重组可溶性TNF-结合蛋白的表达”(Proc.Nat.Acad.Sci.877380-7384，1990)分离得到了其中一种受体的cDNA。他们发现此cDNA编码一种455个氨基酸的蛋白质，该蛋白质分成171个残基的胞外结构域和221个残基的胞质结构域。Aggarwal等“人肿瘤坏死因子受体的特征和γ干扰素对其的调节”(Nature.318665-667，1985)证明肿瘤坏死因子α和β通过结合共同的细胞表面受体发挥它们对细胞功能的作用。TNFA和TNFB受体大小不同，在不同的细胞系中表达有差异性(见Hohmann等，1989和Engelmann等“从人尿液中纯化得到的两种肿瘤坏死因子结合蛋白与细胞表面肿瘤坏死因子受体免疫交叉反应的证据”(J.Biol.Chem.2651531-1536，1990)。TNF-α-R，有些人称为TNFR55，是两种受体中较小的。已克隆了两种受体的cDNA并测定了它们的核酸序列(见Loetscher等“人55kd肿瘤坏死因子受体的分子克隆和表达”(Cell.61，351-359，1990)；Nophar等“肿瘤坏死因子受体的可溶形式(TNF-Rs)利用I型TNF-R可溶形式的氨基酸序列数据克隆了其cDNA，可编码该受体的细胞表面和可溶性两种形式”(EMBO J.93269-3278，1990)；Schall等“人肿瘤坏死因子受体的分子克隆和表达”(Cell.61361-370，1990)；Smith等“肿瘤坏死因子受体定义了一个不常见的细胞和病毒蛋白质家族”(Science.2481019-1023，1990))。已知这些蛋白质有几种降解途径，特别是脱酰胺、凝聚、肽链的修剪和氧化。除去蛋白质的水份可显著减慢许多这类反应的速度。然而，开发药物蛋白质的液体制剂好处是，可消除重组误差而提高给药剂量的准确性，及简化该产品的临床使用从而提高病人的接受度。本专利技术的一个目的是提供一种TNF结合蛋白的液体制剂，该制剂的产品降解控制是可接受的，对强烈搅拌(可导致凝聚)稳定，能抵抗微生物污染(可以“多种用途”或“多个剂量”包装)。
技术实现思路
本专利技术的主要目的是一种稳定的药学上可接受的TNF-结合蛋白的液体制剂，该制剂含有人TNF--结合蛋白、缓冲液和等渗剂。所述溶液的pH值宜通过采用缓冲液保持在6-7之间。所述缓冲液可以是能维持此pH的药学上可接受的任何缓冲液，优选磷酸盐缓冲液。所述等渗剂可以是药学上可接受的任何试剂，包括中性盐或糖。例如可以是氯化钠或甘露醇。该制剂中可含有防腐剂以抑制微生物生长，使TNF-结合蛋白可“多种用途”或“多个剂量”包装。防腐剂包括苯酚、苄醇、间甲酚、甲基对羟基苯甲酸酯(paraben)、丙基对羟基苯甲酸酯、苯扎氯铵(benzalconium chloride)、和苯索氯铵(benzethonium chloride)。优选的防腐剂包括间甲酚和苄醇。本专利技术的液体制剂如果需要也可冷冻干燥。本专利技术的“TNF-结合蛋白”指对于TNF-α或TNF-β-具有亲和力的任何蛋白质，和/或含有属于TNF受体家族的全长或部分胞外可溶性片段的蛋白质。TNF受体家族成员的一些例子如下肿瘤坏死因子受体1(TNFR1)，也称为肿瘤坏死因子受体超家族成员1A(TNFRSF1A)，或肿瘤坏死因子-α受体(NFAR)TNFR 55-KD或TNFR60KD(OMM*191190http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi？db＝OMIM中所述)；肿瘤坏死因子受体2(TNFR2)，也称为肿瘤坏死因子受体超家族成员1B(TNFRSF1B)，或肿瘤坏死因子-β受体(TNFBR)或TNFR 75-KD或TNFR80-KD(见OMIM*191191中所述)；OX40抗原(OX40)，也称为肿瘤坏死因子受体超家族成员4(TNFRSF4)，或Tax转录活化糖蛋白1受体(TXGP1L)或淋巴样活化抗原ACT35(ACT35)或CD134(见OMIM*600315中所述)；CD40L受体(CD40)，也称肿瘤坏死因子受体超家族成员5(TNFRSF5)或B-细胞表面抗原CD40或CDw40或Bp50(见Swiss-Prot Entry No P25942)FASL受体(FAS)，也称为肿瘤坏死因子受体超家族成员6(TNFRSF6)，或凋亡介导表面抗原FAS或Apo-1抗原或CD95(见Swiss-Prot Entry No.P25445中所述)；诱骗受体3(DcR3)，也称为肿瘤坏死因子受体超家族成员6B(TNFRSF6B)，或FAS配体的诱骗受体或M68(见Swiss-Prot Entry No.O95407中所述)；CD27抗原(CD27)，也称为肿瘤坏死因子受体超家族成员7(TNFRSF7)或T-细胞活化抗原S152(S152)(见OMIM*602250中所述)；淋巴样活化抗原CD30(CD30)也称为肿瘤坏死因子受体超家族成员8(TNFRSF8)(见OMIM*153243所述)；诱导的By淋巴细胞活化剂(ILA)，也称为肿瘤坏死因子受体超家族成员9(TNFRSF9)或CD137(见OMIM*602250所述)；死亡受体4(DR4)，也称为肿瘤坏死因子受体超家族成员10A(TNFRSF10A)，或TNF-相关凋亡诱导配基受体1(TRAILR1)或APO2(见OMIM*603611所述)； 死亡受体5(DR5)，也称为肿瘤坏死因子受体超家族成员10B(TNFRSF10B)或TNF-相关凋亡诱导配基受体2(TRAILR2)或杀伤剂/DR5或TRICK2(见OMIM*603612所述)；诱骗受体1(DCR1)，也称为肿瘤坏死因子受体超家族成员10C(TNFRSF10C)，或TNF-相关凋亡诱导配基受体3(TRAILR3)，或无胞内结构域的TRAIL受体(TRID)(见OMIM*603613所述)；诱骗受体2(DCR2)，也称为肿瘤坏死因子受体超家族成员10D(TNFRSF10D)，或TNF-相关凋亡诱导配基受体4(TRAILR4)，或含本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种稳定的药学上可接受的ＴＮＦ－结合蛋白的液体制剂，其特征在于，所述制剂含有ＴＮＦ－结合蛋白、缓冲液和等渗剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：F萨马利塔尼，A德尔里奥，R阿戈斯蒂内托，
申请(专利权)人：阿雷斯贸易股份有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]