IgA肾病治疗的相关方法技术

本公开涉及与治疗IgA肾病相关的方法。更具体地，本公开涉及用于治疗患有IgA肾病(IgAN)的患者的方法、用于降低患有IgA肾病(IgAN)的患者的血清Gd

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】IgA肾病治疗的相关方法
相关申请的交叉引用
[0001]本申请要求于2020年6月2日提交的美国临时申请号63/033,593的权益，其内容通过引用整体并入本文。以电子方式提交的文本文件的说明
[0002]以电子方式提交的文本文件的内容通过引用的方式整体并入本文：序列表的计算机可读格式副本(文件名：VETH_011_01WO_SeqList_ST25.txt，记录日期：2021年5月3日，文件大小28KB)。


[0003]本公开一般涉及用于治疗IgA肾病的方法。更具体地，本公开涉及用于治疗患有IgA肾病(IgAN)的患者的方法、用于降低患有IgA肾病(IgAN)的患者的血清Gd
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IgA1水平的方法、用于降低患有IgA肾病的患者的蛋白尿的方法、用于降低患有IgA肾病的患者的血清Gd
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IgA1水平和蛋白尿的方法、以及进一步的相关公开。

技术介绍

[0004]免疫球蛋白A肾病(IgAN)，也称为伯杰氏病，是世界上最常见的原发性肾小球肾炎。据估计，美国每年每百万人中约有10例，亚洲每年每百万人中有20
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40例。
[0005]IgAN的临床和病理表现各不相同。在经典IgAN中，该疾病包括感染后的肉眼血尿。然而，更常见的IgAN包括无症状的镜下血尿，伴或不伴蛋白尿。特别是，IgAN患者中持续的蛋白尿(尤其是尿蛋白：肌酐比(UPCR)>1mg/mg)与增加的肾衰竭风险有关。随着时间的推移，高达40％的IgAN患者进展至终末期肾病(ESRD)。
[0006]IgAN的发病机制尚不完全清楚。据信，沉积在肾脏中的含有IgA的循环免疫复合物(CIC)的形成会引发肾小球炎症和肾小管间质瘢痕形成。形成免疫复合物的一种底物是半乳糖缺陷型免疫球蛋白A1(Gd
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IgA1)。与正常的IgA1抗体相比，这些Gd
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IgA1抗体在其铰链区的O连接聚糖上缺乏半乳糖。糖基化缺陷型Gd
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IgA1蛋白被认为会触发针对Gd
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IgA1铰链区的IgA和IgG自身抗体的形成。沉积在肾脏中的含IgA的循环免疫复合物的形成引发肾小球炎症和肾小管间质瘢痕形成。与IgA肾病中半乳糖缺陷型IgA1(Gd
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IgA1)相关的一些参考文献包括：Liu D等人,2020；Makita Y等人,2020；Zhao等人,Kidney International 2012。
[0007]迄今为止，IgAN患者支持性护理的核心组成部分包括使用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEi)或血管紧张素受体阻滞剂(ARB)进行适当的血压(BP)控制和蛋白尿管理(International Society of Nephrology,2012)。随机对照研究表明，ACEi的使用可减少蛋白尿，并与改善肾脏存活率相关(Descamps
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Latascha等人,2004)。ACEi和ARB联合使用可能在减少蛋白尿方面具有叠加作用。然而，从长远来看，ACEi和ARB不能阻止或逆转存在的蛋白尿和进展为IgAN相关肾功能衰竭。
[0008]其他治疗方法，如皮质类固醇(CS)和免疫抑制剂，尚未被明确证明能改善肾脏预后(Floege等人,2011)。对于具有持续蛋白尿并且肾功能保存的受试者，尽管使用ACEi充分
控制和治疗了血压，但仍建议进行短期CS(International Society of Nephrology,2012)，然而，最近对发表的临床试验的综述表明，CS可能只改善选定情况下的肾生存，并且仍然存在安全的问题(Lv 2012)。
[0009]因此，由于目前可用的IgAN治疗方法不足，对IgAN的治疗存在显著未满足的医疗需求。鉴于IgAN受试者的预后仍然很差，特别是在发展为ESRD和总体死亡率方面，IgAN不能被视为一种惰性疾病，需要更好的治疗。特别是，到目前为止，还没有可用的治疗方法有效地减少循环Gd
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IgA1免疫复合物在肾脏中形成和沉积。因此，目前不存在通过减少致病因素来真正改变疾病的干预措施，特别是对于持续性蛋白尿和尿液中蛋白质含量高的患者。
[0010]因此，本领域需要改进的方法来治疗IgAN，特别是在具有持续性蛋白尿和/或高水平蛋白尿的IgAN患者中。此外，本领域需要改进的方法来降低IgAN患者的血浆Gd
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IgA1水平，特别是在具有持续性蛋白尿和/或高水平蛋白尿的IgAN患者中，优选通过可在持续的一段时间内应用的方法进行。此外，本领域需要改进的方法来降低IgA肾病患者的蛋白尿，特别是在具有持续性蛋白尿和/或高水平蛋白尿的IgAN患者中，优选通过可在持续的一段时间内应用的方法进行。
[0011]本公开克服了上述问题并解决了上述需求。

技术实现思路

[0012]本公开涉及跨膜激活剂和钙调节剂以及亲环蛋白配体
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相互作用物(TACI)
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免疫球蛋白(Ig)融合分子，并提供用于治疗患有IgA肾病(IgAN)的患者的方法和相关方法。
[0013]本专利技术部分基于令人惊讶的观察结果，即施用TACI
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Ig融合分子如阿西西普(atacicept)可以显著降低IgAN患者中Gd
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IgA1的血清水平，即使对于具有高蛋白尿水平的受强烈影响的患者也是如此。此外，发现与现有技术已知的IgAN治疗相比，这种方法产生的副作用更少，并且治疗时间更长。
[0014]根据一个方面，本公开涉及用于治疗患有IgA肾病(IgAN)的患者的方法，所述方法包括向患者施用跨膜激活剂和钙调节剂以及亲环蛋白配体
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相互作用物(TACI)
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免疫球蛋白(Ig)融合分子，其中所述TACI
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Ig融合分子包含：(i)TACI胞外结构域或其片段，其结合BLyS(B淋巴细胞刺激物)和/或APRIL(增殖诱导配体)；和(ii)人免疫球蛋白恒定结构域。
[0015]根据另一方面，本公开涉及用于降低患有IgA肾病(IgAN)的患者中血清Gd
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IgA1水平的方法，所述方法包括向患者施用跨膜激活剂和钙调节剂以及亲环蛋白配体
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相互作用物(TACI)
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免疫球蛋白(Ig)融合分子，其中所述TACI
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Ig融合分子包含：(i)TACI胞外结构域或其片段，其结合BLyS(B淋巴细胞刺激物)和/或APRIL(增殖诱导配体)；和(ii)人免疫球蛋白恒定结构域。
[0016]根据另一方面，本公开涉及用于降低患有IgA肾病的患者中蛋白尿的方法，所述方法包括向患者施用跨膜激活剂和钙调节剂以及亲环蛋白配体
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相互作用物(TACI)
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免疫球蛋白(Ig)融合分子，其中所述TACI
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Ig融合分子包含：(i)TAC本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于治疗患有IgA肾病(IgAN)的患者的方法，所述方法包括向所述患者施用跨膜激活剂和钙调节剂以及亲环蛋白配体
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相互作用物(TACI)
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免疫球蛋白(Ig)融合分子，其中所述TACI
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Ig融合分子包含：(i)TACI胞外结构域或其片段，其结合BLyS(B淋巴细胞刺激物)和/或APRIL(增殖诱导配体)；和(ii)人免疫球蛋白恒定结构域。2.一种用于降低患有IgA肾病(IgAN)的患者中血清Gd
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IgA1水平的方法，所述方法包括向所述患者施用跨膜激活剂和钙调节剂以及亲环蛋白配体
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相互作用物(TACI)
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免疫球蛋白(Ig)融合分子，其中所述TACI
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Ig融合分子包含：(i)TACI胞外结构域或其片段，其结合BLyS(B淋巴细胞刺激物)和/或APRIL(增殖诱导配体)；和(ii)人免疫球蛋白恒定结构域。3.一种用于降低患有IgA肾病(IgAN)的患者中蛋白尿的方法，所述方法包括向所述患者施用跨膜激活剂和钙调节剂以及亲环蛋白配体
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相互作用物(TACI)
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免疫球蛋白(Ig)融合分子，其中所述TACI
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Ig融合分子包含：(i)TACI胞外结构域或其片段，其结合BLyS(B淋巴细胞刺激物)和/或APRIL(增殖诱导配体)；和(ii)人免疫球蛋白恒定结构域。4.一种用于降低患有IgA肾病(IgAN)的患者中血清Gd
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IgA1水平和蛋白尿的方法，所述方法包括向所述患者施用跨膜激活剂和钙调节剂以及亲环蛋白配体
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相互作用物(TACI)
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免疫球蛋白(Ig)融合分子，其中所述TACI
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Ig融合分子包含：(i)TACI胞外结构域或其片段，其结合BLyS(B淋巴细胞刺激物)和/或APRIL(增殖诱导配体)；和(ii)人免疫球蛋白恒定结构域。5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述患者有持续性蛋白尿。6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述蛋白尿是1.0至6.0g/天(基于24小时收集的尿液的总蛋白)的持续性蛋白尿。7.根据权利要求5或6所述的方法，其中，(a)所述持续性蛋白尿是基于24小时收集的尿液，UPCR≥1mg/mg的持续性蛋白尿，或(b)所述持续性蛋白尿是基于24小时收集的尿液，UPCR≥0.75mg/mg的持续性蛋白尿，其中在所述施用或所述使用所述TACI
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Ig融合分子之前，所述患者在12个月内至少一次被确定基于24小时收集的尿液的UPCR≥1mg/mg。8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述TACI
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Ig融合分子具有与SEQ ID NO:3至少80％相同的氨基酸序列。9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中，所述TACI
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Ig融合分子为阿西西普。10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中在所述施用或所述使用所述TACI
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Ig融合分子之前，所述患者已经用血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂和/或血管紧张素受体阻滞剂(ARB)治疗至少8周。11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中，所述IgA肾病为肾活检证实的IgA
肾病。12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述TACI
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Ig融合分子以每周25至150mg的量施用。13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述TACI
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Ig融合分子施用至少4周。14.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述TACI
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Ig融合分子通过皮下施用施用。15.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述TACI
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Ig融合分子的所述施用或所述使用导致与所述TACI
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Ig融合分子的所述施用或所述使用之前的情...

【专利技术属性】
技术研发人员：S，
申请(专利权)人：阿雷斯贸易股份有限公司，
类型：发明
国别省市：