包含治疗活性剂、柠檬酸或共轭碱和二氧化氯的稳定组合物制造技术

组合物中柠檬酸和其共轭碱用于稳定在治疗活性剂和赋形剂的存在下的稳定性二氧化氯。本发明专利技术也公开了其相关的眼用组合物和方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及药物组合物。本专利技术尤其涉及含一种活性药物的眼用组合物，以及稳定性二氧化氯(stabilized chlorine dioxide)在上述组合物中作为防腐剂的用途。
技术介绍
相关技术说明防腐剂用于多用途的眼用制剂以防止包装打开后该组合物的微生物污染。已使用的多种防腐剂包括季铵盐如苯扎氯铵(benzalkoniumchloride)、汞化合物如醋酸苯汞和硫柳汞、醇类如氯丁醇和苄醇及其它。最近，稳定性二氧化氯也已经作为眼用组合物中的防腐剂使用而公开，参见美国专利N0.5,736,165、美国专利NO.5,424,078和WO9602264A2，所有的这些文献明确地通过引用的方式纳入本说明书。至少一种市售的眼用产品，由Allergan公司——本专利技术专利的受让人——出售的Alphagan P，使用稳定性二氧化氯作为防腐剂。Alphagan P的活性剂为溴莫尼定(brimonidine)、一种α2-肾上腺素受体激动剂，该产品用于治疗青光眼和与高眼内压相关的其它病症。
技术实现思路
一种实施方案包括一种眼用组合物，含有效量的治疗活性剂、稳定性二氧化氯和柠檬酸和/或其共轭碱。本专利技术还公开了一种使组合物不相容组分稳定的方法，该方法包括加入有效量的柠檬酸和/或其共轭碱，其中所述不相容组分包括稳定性二氧化氯和另一种组分。另一种实施方案包含一种眼用组合物防腐的方法，该方法包括向所述组合物提供有效量的柠檬酸和/或其共轭碱和稳定性二氧化氯。附图说明图1示出50℃表4组合物中的柠檬酸盐对比马前列素(bimatoprost)稳定性的影响。图2示出50℃表4组合物中的柠檬酸盐对Purite稳定性的影响。具体实施例方式我们已经发现许多眼用组合物的许多治疗活性剂和一些其它组分与稳定性二氧化氯不相容，所述稳定性二氧化氯为眼用组合物的一种有用的防腐剂。具体而言，稳定性二氧化氯和一种眼用制剂的治疗活性剂或其它组分在彼此存在的情况下为不稳定的。换而言之，如果稳定性二氧化氯存在于含某些治疗活性剂的组合物中，则或稳定性二氧化氯或治疗活性剂或二者都不稳定。类似地，如果稳定性二氧化氯存在于含某些其它赋形剂的组合物中，则或稳定性二氧化氯或其它赋形剂或二者都不稳定。令人惊奇地，已发现柠檬酸和/或其共轭碱可提高这些组合物的稳定性。本文所使用的术语“治疗活性剂”应理解为本领域内通常接受的最广义的用于治疗或预防任何疾病或不希望的动物患的病症的一种或多种化合物。术语“稳定性二氧化氯”在本行业中为公知且为本领域技术人员所公知。本文所使用的术语“稳定性二氧化氯”意思为，例如，美国专利No.4,696,811和4,689,215中公开的一种或多种含二氧化氯的复合物，其通过引用的方式纳入本专利技术书。亚氯酸盐包括金属亚氯酸盐，特别为碱金属亚氯酸盐。亚氯酸盐用作二氧化氯前体的一个具体的实例为亚氯酸钠。稳定性二氧化氯复合物优选为碳酸盐和碳酸氢盐复合物。许多上述稳定性二氧化氯前体的确切的化学组成不完全为人们所了解。某些二氧化氯前体的制造或生产如McNicholas美国专利No.3,278,447中所述，其在此通过引用的方式全部纳入本专利技术书。一种可用于本专利技术公开的组合物中的市售的稳定性二氧化氯，为俄克拉荷马州(Okla.)Norman的BioCide International公司商标为Purite专卖的稳定性二氧化氯。其它合适的稳定性二氧化氯产品包括RioLinda Chemical Company公司商标为Dura Klor的出售产品和International Dioxide公司商标为Antheium Dioxide的出售产品。稳定性二氧化氯的使用量取决于治疗活性剂、其它赋形剂和制剂方法中的其它方面。本领域的普通技术人员可以很容易进行这种确定，无需过多的试验。尽管稳定性二氧化氯的量可以在很宽范围内变化，在很多组合物中其浓度在30ppm至500ppm之间是有效的。在其它的组合物中，可使用50ppm至150ppm的稳定性二氧化氯。术语“柠檬酸和/或其共轭碱”是指柠檬酸和其一价(-1)、二价(-2)及三价(-3)盐的任意组合。因此，认为上述种类中的任一项和其任何组合在短语“柠檬酸和/或其共轭碱”的含义之内。本专利技术公开的组合物中柠檬酸的浓度可变化。在一些组合物中，柠檬酸和/或其共轭碱的浓度为0.001％至0.10％。在其它组合物中，柠檬酸和/或其共轭碱的浓度为大约0.02％。除非指明一种具体形式的一个具体的量，测定柠檬酸和/或其共轭碱的浓度时把所有柠檬酸和柠檬酸盐种类都以柠檬酸计。美国专利No.5,246,662记载了过渡金属可以催化稳定性二氧化氯转化为活性形式。因此，对本专利技术的范围不受理论的任何局限或约束，现认为痕量过渡金属有助于加快活性二氧化氯的形成，活性二氧化氯又氧化了治疗活性剂或赋形剂。因此，现认为柠檬酸以螯合剂的形式起作用以结合这些痕量金属，使不相容的组分在彼此存在的情况下稳定。当不故意加入痕量金属时，现认为在普通的眼用赋形剂中存在足够量的上述金属以实现二氧化氯的释放。另外，不受理论的任何约束，现认为柠檬酸会增强防腐剂的有效性，因为它与金属的结合会夺走微生物污染物的营养物质，因此会抑制微生物的生长，和/或有助于杀死病原体。不受理论的任何约束，现认为聚阴离子如羧甲基纤维素(CMC)具有足够量的过渡金属杂质以克服上述化合物的螯合性能，以致于其不能使不相容组分稳定，而实际上使之失稳。现认为这是因为与小分子相比聚合物很难纯化，由于事实上这些物质通常构成混合物，而不是纯的单一化合物。现认为这是观察到羧甲基纤维素可使某些不相容组分失稳的原因。相反现认为柠檬酸足够的纯净以稳定其中预期不相容的组分。不受理论的任何约束，现也认为很多螯合剂具有可氧化的基团，这些可氧化基团可使它们不适于稳定二氧化氯。例如，具有胺官能基团的胺类物质如EDTA和乙二胺被稳定性二氧化氯氧化，因此不是适合于本专利技术公开目的的螯合剂。不受理论的任何约束，现认为其它可能的螯合剂如乳酸盐、丙酮酸盐和草酸盐，或作为金属螯合剂太微弱而没有效，或易被氧化，或二者都存在，以致于它们好像都不能稳定组合物中不相容组分。在一个实施方案中，本专利技术公开的组合物中的治疗活性剂为比马前列素，其为一种前列腺酰胺化合物。不受理论的任何约束，本领域通常认为氧化反应通常为非选择性反应，稳定性二氧化氯使比马前列素失稳的事实暗示了二氧化氯可氧化很多种化合物。另外，二氧化氯为一种较强的氧化剂(如我们使用“稳定性”二氧化氯的事实所证明)，因此其甚至比“通常”氧化剂的选择性更少。作为比较，二氧化氯对ClO-2的标准还原电位为1.07V，而高锰酸盐对二氧化锰的标准还原电位为0.6V。高锰酸盐已用作有机化学中很多氧化反应的试剂，上述氧化反应包括烯氧化裂解为酮或羧酸、酮氧化裂解为羧酸、醇或醛氧化为羧酸，及胺和含硫的官能团的各种氧化。因此，不受理论的任何约束，与高锰酸盐相比二氧化氯作为较强的氧化剂，预期可氧化很多官能团。在一个实施方案中，治疗活性剂包括羧酸、羧酸酯或羧酸酰胺。在另一个实施方案中，治疗活性剂为前列腺素或前列腺酰胺如比马前列素、拉坦前列素(latanoprost)、曲伏前列素(travoprost)、异丙基乌诺前列酮(unopr本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种眼用组合物，包含有效量的治疗活性剂、稳定性二氧化氯和柠檬酸和／或其共轭碱。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：RT莱昂斯，RS乔丹，
申请(专利权)人：阿勒根公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]