磁靶向药物缓控释载体材料及其制备方法和用途技术

本发明专利技术涉及聚电解质多层膜包覆磁性中空微球的双壳型载药空心微球的磁靶向药物缓控释载体材料，以及该磁靶向药物缓控释载体材料的制备方法和用途。该材料由磁性中空微球及生物相容性聚电解质制备而成，是一种双壳层的磁性复合中空微球，所述的磁性复合中空微球的内壳层为磁性中空微球，外壳层由聚电解质多层膜构成。以磁性中空微球为模板，通过层层吸附过程在其表面沉积带相反电荷的聚电解质高分子多层膜。中空球的内腔可作为装载药物的容器，而外层的聚合物多层膜则可以控制药物分子在不同外部环境下的释放速率。本发明专利技术的药物载体材料具有高的载药能力，而且可实现药物在不同生物组织的控制释放，同时具备了外磁场定向和生物靶向的功能。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物靶向释放的载体材料及其制备工艺，特别涉及聚电解质多层膜包覆磁性中空微球的双壳型载药空心微球的磁靶向药物缓控释载体材料，以及该磁靶向药物缓控释载体材料的制备方法和用途。
技术介绍
长久以来，药物治疗体系存在的一个最主要的问题是由于药物的全身性扩散，及对病变位置缺乏选择性而导致要达到特定疗效所需的高浓度、较大的药剂量，从而增加了治疗成本，同时高药剂量引起的非选择性毒性和其它的副作用也对治疗效果有很大的影响。近年来发展起来的具有定向释放功能的靶向药物系统有望解决这一类的问题。在药物定向中，最具有应用前景的就是磁场定向，也就是说将药物固定在磁颗粒上形成磁性复合药物体系，利用磁场对人体固有的可渗透性，通过外部的磁场梯度来控制和操纵复合磁性颗粒，实现其在人体内的传输、固定或者对特定生物组织的定向。磁性靶向药物的研究始于上世纪70年代Wilder(Widder K.J.et al.Pro.Soc.Exp.Biol.Med.1978，158(1)，141)等人的工作，之后国内外的很多专家都投入到这方面的研究工作。研究表明在足够强的磁场和磁场梯度下，药物能聚集在所预定的部位，对比使用同样剂量的药物，磁性药物靶向治疗在靶部位产生的药物浓度比以游离形式给药在靶部位产生的药物浓度高许多倍。磁性药物靶向治疗的重要特征是具有穿过靶组织内皮细胞的能力，并能将所包含的药物在细胞和/或亚细胞水平释放。磁性靶向药物在用于治疗癌症疾病时，能够使抗癌药物更容易到达恶性肿瘤细胞，更好地发挥抗癌作用。磁性药物主要由磁性材料、高分子耦合剂和抗癌药物三部分构成，通过物理或化学的方法将抗癌药物、磁性材料包裹于高分子中。理想的靶向药物释放系统应具备三个要素定位蓄积、控制释药、无毒可生物降解或可通过代谢排出，这就要求磁性靶向药物应该具备以下的一些特征(1)磁性药物应具有较好的稳定性，其粒子的形状和尺寸必须能够穿透最小的毛细血管和组织；(2)药物的磁化率要足够高或者具有足够的磁响应强度，使其在外磁场作用下能准确定位；(3)磁性药物需具有较好的生物相容性且无毒，确保其不会在体内发生排斥或其它特异性反应；(4)不会被网状内皮系统和其它正常细胞摄取吞噬，具有良好的生物降解性和抗原性；(5)具有较高的载药量和包封率，在一定条件下实现控制释放。目前应用最广泛的磁性靶向药物系统主要是以磁纳米颗粒为核，药物通过高分子耦合剂固定在颗粒表面，或者将药物和磁纳米颗粒包埋在高分子内形成复合药物系统(CN 1068199C(2001)，CN 1399958A(2003))。然而，这两类材料在应用中均存在一些缺陷，如载药量和包封率的不完全可控，单个磁颗粒磁响应弱导致定向效率偏低。而用具有微孔结构的磁性中空球则有望解决这一类问题。与颗粒相比，药物通过扩散进入空心球的内腔，通过控制内腔的大小和药物的浓度可以控制载药量的多少，而且，采用环境敏感性聚电解质多层膜作为外层的封装材料，可以实现药物的刺激响应释放。此外，磁性空心球的外壳是由单个纳米磁颗粒聚集而成，即具有单个磁纳米颗粒矫顽力低的特点，有具有较后者强的磁响应强度，大大提高了药物体系的定向效果。
技术实现思路
本专利技术的目的之一是为了解决现有技术中存在的问题，提出以聚电解质多层膜包覆磁性中空微球的双壳型载药空心微球的磁靶向药物缓控释载体材料。以磁性中空微球作为装载药物的容器，外层聚电解质多层膜作为控释开关，这种磁性复合中空球可同时实现高载药量、磁性定向和环境刺激响应性药物释放。本专利技术的目的之二是提供目的一的磁靶向药物缓控释载体材料(磁性复合中空球)的制备方法。本专利技术的目的之三是提供目的一的磁靶向药物缓控释载体材料的用途。本专利技术的磁靶向药物缓控释载体材料是一种双壳层的磁性复合中空微球，所述的磁性复合中空微球的内壳层为磁性中空微球，外壳层由聚电解质多层膜构成。所述的磁性中空微球的壳层由磁纳米颗粒构成，壳层厚度5～50nm，内腔直径不受限制，但较好的内径范围是50～4000nm，优选为50～1000nm。所述的磁性纳米颗粒包括Fe3O4纳米颗粒、γ-Fe2O3纳米颗粒或掺杂二价过渡金属离子如铬、钴、锌、锰、铜、镍等中的一种或一种以上的铁氧体纳米颗粒等，优选Fe3O4纳米颗粒；磁性纳米颗粒的尺寸是3～35nm，优选是5～15nm。所述的聚电解质多层膜是由聚阳离子和聚阴离子交替沉积构成的序列层，其序列层数不受限制。例如ABABAB…，其中A为聚阳离子，B为聚阴离子。聚阳离子可选用聚乙烯亚胺(polyethyleneimine，PEI)、聚二烯丙基二甲基氯化铵(poly(diallyldimethylammonium chloride)，PDDA)、聚烯丙基胺盐酸盐(poly(allylamine hydrochloride)，PAH)、多熔素(polylysine)、壳聚糖(chitosan)、明胶(gelatin)等中的一种或一种以上的混合物；聚阴离子可选用聚4-苯乙烯磺酸盐(poly(styrenesulfonate)，PSS)、聚乙烯硫酸盐(poly(vinylsulfate)，PVS)、聚丙烯酸(poly(acrylic acid)，PAA)、右旋糖苷硫酸盐(dextran sulfate)、藻酸钠(sodium alginate)、肝磷脂(heparin)、DNA等中的一种或一种以上的混合物。本专利技术的磁靶向药物缓控释载体材料的制备方法包括以下步骤(1)磁性复合微球的制备将亚铁盐及聚合物微球加入到去离子水中，其中，混合溶液中亚铁离子浓度为0.005～0.5mol.L-1，聚合物微球的浓度为0.1～4mg/ml，强搅拌下加入碱溶液，调节pH到9～14，升温至70～90℃，保持反应3～6小时后用磁场分离产物，洗涤干燥后得到Fe3O4纳米颗粒包覆聚合物微球的磁性复合球；或将上述制备方法得到的磁性复合球进一步分散在0.01mol/L的稀硝酸溶液中，升温至80～100℃，持续加热反应0.5～1.5小时，将复合球壳层的Fe3O4完全氧化为γ-Fe2O3，得到γ-Fe2O3纳米颗粒包覆聚合物微球的磁性复合球；或将亚铁盐和其它二价过渡金属的水溶性盐及聚合物微球加入到去离子水中，其中，混合溶液中二价过渡金属离子总浓度为0.005～0.5mol.L-1，亚铁离子和其它二价过渡金属离子的摩尔比为2∶1，聚合物微球的浓度为0.1～4mg/ml，强搅拌下加入碱溶液，调节pH到9～14，升温至70～90℃，保持反应3～6小时后用磁场分离产物，洗涤干燥后所得产物为掺杂有相应过渡金属离子的铁氧体纳米颗粒包覆聚合物微球的磁性复合球。(2)磁性中空球的制备将步骤(1)中制备的磁性复合微球在氮气气氛下升温至400～600℃，体系升温速率一般为5～20℃/分钟，优选5～10℃/分钟，煅烧2～5小时后得到磁性中空微球；(3)聚电解质多层膜的制备 将步骤(2)中制备的磁性中空微球分散在含有聚电解质溶液的去离子水中，利用层层吸附过程得到聚电解质多层膜包覆的双壳层的磁性复合中空微球。所述的聚电解质多层膜包覆过程可为i)将聚阳离子和聚阴离子分别与可溶性盐和水混合，分别配制成聚阳离子溶液A和聚阴离子溶液B；聚阳离子溶液A和聚阴离子溶液B中的聚阳离子和聚阴离子的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种磁靶向药物缓控释载体材料，其特征是：所述的磁靶向药物缓控释载体材料是一种双壳层的磁性复合中空微球，所述的磁性复合中空微球的内壳层为磁性中空微球，外壳层由聚电解质多层膜构成。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：唐芳琼，张彦奇，李琳琳，任俊，张琳，
申请(专利权)人：中国科学院理化技术研究所，
类型：发明
国别省市：11[]