药物制剂制造技术

本发明专利技术在一些实施方案中公开一种含有多个挤出颗粒的剂型，该颗粒含有反作用剂或拮抗剂和布置在该颗粒周围的层。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】药物制剂专利技术背景药物制剂有时成为滥用的对象。例如，特定剂量的类鸦片激动剂的药效经胃肠外给药会比口服给药更强。某些药剂会被损坏以取出其中的类鸦片激动剂以供非法使用。控释的类鸦片激动剂有时会被吸毒者压碎以便在经口服或经胃肠外给药时立刻释放提供其中所含的类鸦片药物。类鸦片拮抗剂已经与一些类鸦片激动剂混合使用以防止经注射的类鸦片激动剂的滥用。在现有技术中，即时释放喷他佐辛与纳洛酮的联用药在美国已经以片剂的方式被使用，在市场上由Sanofi-Winthrop以TalwinNx得到。TalwinNx含有相当于50毫克碱的立即释放喷他佐辛盐酸盐与相当于0.5毫克碱的盐酸纳洛酮。自1978年于德国有一种包括利用替利定(50毫克)与纳洛酮(4毫克)来控制疼痛的固定联合治疗方式(Valoron N，Goedecke)。1991年于新西兰引进一种丁丙诺啡(burenorphine)与纳洛酮的固定联用药来治疗疼痛。Purdue Pharma L.P.以商品名为OxyContin目前销售含有10、20、40及80毫克羟可酮的缓释剂型。美国专利第5,266,331、5,508,042、5,549,912与5,656,295号揭示羟可酮的缓释制剂。Crain等人的美国专利第5,472,943号描述通过施予类鸦片激动剂与类鸦片拮抗剂以提高双峰态作用的类鸦片激动剂的止痛效果的方法。Kaiko等人的美国专利第6,277,384、6,475,494与6,375,957号；以及Colucci等人的美国专利第6,228,863号均是有关降低类鸦片止痛剂型滥用的潜在性。PCT公报WO 01/58451，标题为“Tamper Resistant Oral Opioid AgonistFormulation”涉及通过将隔离的类鸦片拮抗剂包含于鸦片激动剂剂型中以降低类鸦片止痛剂型滥用的潜在性。目前对于能降低类鸦片止痛剂型滥用潜在性的含有类鸦片激动剂的口服剂型仍有持续性的需求。-->所有此处提及的参考文献，包含前述的资料，此处以全文引用之。专利技术目的及概述本专利技术的目的在于提供实质上可防止类鸦片拮抗剂释放的含有类鸦片拮抗剂的口服剂型。本专利技术的某些实施方案的目的在于提供含有类鸦片拮抗剂的可应用于降低类鸦片激动剂制剂滥用的潜在性的口服剂型。本专利技术的某些实施方案的目的在于提供含有类鸦片拮抗剂的口服剂型，以应用于降低类鸦片激动剂制剂潜在的滥用且不影响类鸦片激动剂的止痛效果或不会导致禁药征候的产生。本专利技术的某些实施方案的目的在于提供含有效剂量的类鸦片激动剂与一定剂量的类鸦片拮抗剂的口服剂型，当该剂型完整口服给药时不会改变或基本上不会改变类鸦片激动剂的止痛效果。然而，如果该剂型被损坏(tamper)时，类鸦片拮抗剂被大部分释放并通过干扰类鸦片激动剂来防止滥用。本专利技术的某些实施方案的目的在于提供含有效剂量的控释形式的类鸦片激动剂的口服控释剂型，当该剂型被损坏时不会释放出用于立即释放的全部类鸦片激动剂。本专利技术的某些实施方案的目的在于提供含有类鸦片激动剂颗粒与隔离的类鸦片拮抗剂颗粒的口服剂型，其中激动剂颗粒与拮抗剂颗粒在外观、质地、气味、口味、硬度、形状、大小与或其组合特性相似，或由这些特性中的一或多个实际上无法区别。本专利技术的某些实施方案的目的在于提供防止含有类鸦片激动剂口服剂型滥用的方法，通过含有隔离的类鸦片拮抗剂于完整给药时，例如当该剂型以完整给药时该拮抗剂不具生物可利用性，但当被损坏时(例如企图滥用该剂量的类鸦片激动剂)，该拮抗剂即具生物可利用性。本专利技术的某些实施方案的目的在于提供治疗人患者疼痛的方法，包括经口服、胃肠外、鼻腔以及舌下途径给药具有降低泛用潜在性的类鸦片激动剂的口服剂型。上述目的与其它目的可由本专利技术实现，本专利技术部份涉及含有多个颗粒，例如挤出颗粒的剂型，每个颗粒包含分散于基质中的类鸦片拮抗剂和布置-->于每个颗粒周围的层；其中该基质与该层是在该剂型暴露于液体环境中时用以隔离该剂型中的类鸦片拮抗剂(即防止释放或大量释放)。本专利技术的某些实施方案中的基质包含疏水性材料。本专利技术的其它某些实施方案中所述层包含疏水性材料。本专利技术的某些实施方案中涉及药物口服剂型，包含a)颗粒，例如经挤出的颗粒，其中含有分散于第一疏水性材料中的类鸦片拮抗剂；b)含有布置于颗粒周围的第二疏水性材料的层；该第二疏水性材料约占颗粒重量的2％至30％。或者，第二疏水性材料可占颗粒重量的约5％至约25％、约10％至约20％、约10％至约25％、约15％至约25％、约22％至约28％、约5％至约15％。本专利技术的某些实施方案中涉及药物口服剂型，包含a)多个颗粒，例如挤出颗粒，包含分散于第一疏水性材料中的类鸦片拮抗剂，和布置于每个颗粒周围的包含第二疏水性材料的层，该第二疏水性材料占颗粒重量的约2％至约30％；b)多个颗粒，含有分散于第三疏水性材料中的类鸦片激动剂；c)含有多个类鸦片激动剂颗粒和多个类鸦片拮抗剂颗粒的胶囊。或者，第二疏水性材料占颗粒重量的约5％至约约25％、约10％至约20％、约10％至约25％、约15％至约25％、约22％至约28％，或约5％至约15％。本专利技术的某些实施方案中还涉及含多个颗粒的剂型，该颗粒包含第一种基质与类鸦片激动剂；多个颗粒(例如经挤出的颗粒)，其中含有第二种基质与类鸦片拮抗剂，以及分散于含鸦片拮抗剂的每个颗粒周围的层，其中第二种基质与此层在暴露于液体环境中时用于隔离类鸦片拮抗剂。本专利技术的某些实施方案中，类鸦片拮抗剂的颗粒的基质中含有疏水性材料。本专利技术的某些实施方案中，类鸦片拮抗剂的颗粒上的层中含有疏水性材料。本专利技术的某些实施方案中，此基质与此层中均含有疏水性材料。本专利技术的某些实施方案中，层布置于含类鸦片激动剂的颗粒周围，从而使类鸦片激动剂颗粒在外观上与含类鸦片拮抗剂的颗粒相似或实际上无法区分，因此降低药物成瘾者以物理性质上的不同分离含类鸦片拮抗剂颗粒与类鸦片激动剂的颗粒。激动剂层是功能层，目的在于控释或是强化控释。或者，该激动剂的一层可以是非功能层，如薄膜包衣，其没有控释能力。本专利技术的某些实施方案中涉及药物口服剂型，包含(i)多个含可释放的-->类鸦片激动剂的颗粒，和(ii)多个颗粒，例如挤出颗粒，其包含含有疏水性材料的基质，和分散在该基质中的类鸦片拮抗剂，和含有布置于颗粒周围的疏水性材料的层，以致当以完整剂型给药于病人时，此基质与此层可防止或基本上防止拮抗剂的释放。本专利技术的某些实施方案中，用USP II型(桨型)仪器于37℃和50rpm下，基于此剂型在700毫升的仿真胃液(Simulated Gastric Fluid，SGF)中1小时的溶解(dissolution)，被损坏后从剂型中释放的拮抗剂的量与从完整剂型释放的拮抗剂的量的比例为约20∶1或更大；约50∶1或更大；约100∶1或更大；约150∶1或更大；或约1000∶1或更大。本专利技术的某些实施方案中，用USP II型(桨型)仪器于37℃和50rpm下，基于此剂型第一小时在700毫升的SGF中，此后转移至900毫升的仿真肠液(Simulated Intestinal Fluid，SIF)中在2、4、12、24和/或36小时的溶解，从此剂型被损坏释放出的拮抗剂的量与从完整剂型释放的拮抗剂本文档来自技高网...

【技术保护点】
药物制剂，包括：　　　　ａ）挤出颗粒，含有分散在第一疏水性材料内的类鸦片拮抗剂；与　　　　ｂ）布置在该挤出颗粒周围的含有第二疏水性材料的层，该第二疏水性材料的量为该挤出颗粒重量的从约５％至约３０％。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2003-4-21 60/464,3231.药物制剂，包括：a)挤出颗粒，含有分散在第一疏水性材料内的类鸦片拮抗剂；与b)布置在该挤出颗粒周围的含有第二疏水性材料的层，该第二疏水性材料的量为该挤出颗粒重量的从约5％至约30％。2.药物制剂，包括：a)多个挤出颗粒，含有分散在第一疏水性材料内的类鸦片拮抗剂，与布置在各挤出颗粒周围的含有第二疏水性材料的层，该第二疏水性材料的量为该等挤出颗粒重量的从约5％至约30％；b)多个颗粒，含有分散在第三疏水性材料内的类鸦片激动剂；与c)含有该多个类鸦片激动剂颗粒和该多个类鸦片拮抗剂挤出颗粒的胶囊。3.药物制剂，包括：多个挤出颗粒，各颗粒含有分散在基质内的类鸦片拮抗剂；与布置在该挤出颗粒周围的层；该基质与该层在完整剂型之内隔离类鸦片拮抗剂。4.权利要求2的药物制剂，其中该类鸦片激动剂颗粒经挤出形成。5.权利要求1-3中任一项的药物制剂，其中该类鹊片拮抗剂颗粒由下列步骤所形成：a)将该类鸦片拮抗剂与第一疏水性材料混合形成混合物；b)将该混合物加热到足以使该混合物至少软化的温度；c)将该混合物挤出形成条状物；和d)将该条状物切成颗粒。6.权利要求5的药物制剂，其中该类鸦片拮抗剂颗粒具有从约0.1至约6.0毫米的平均直径。7.权利要求4的药物制剂，其中该类鸦片激动剂颗粒由下列步骤所形成：a)将该类鸦片激动剂与该第三疏水性材料混合形成混合物；b)将该混合物加热到足以使该混合物至少软化的温度；c)将该混合物挤出形成条状物；和d)将该条状物切成颗粒。-->8.权利要求3的药物制剂，其中该基质含有第一疏水性材料。9.权利要求8的药物制剂，其中该层含有第二疏水性材料。10.权利要求1、2或8的药物制剂，其中该第一疏水性材料系选自纤维素聚合物、丙烯酸类聚合物和共聚物、甲基丙烯酸聚合物与共聚物、虫胶、玉米蛋白、氢化篦麻油、氢化植物油，或上述任何的混合物。11.权利要求9的药物制剂，其中该第二疏水性材料选自纤维素聚合物、丙烯酸类聚合物和共聚物、甲基丙烯酸聚合物与共聚物、虫胶、玉米蛋白、氢化篦麻油、氢化植物油，或上述任何的混合物。12.权利要求9的药物制剂，其中该第一疏水性材料和该第二疏水性材料相同。13.权利要求9的药物制剂，其还包括第二种多个药学上可接受的颗粒，各第二种多个颗粒含有分散在第三疏水性材料之内的类鸦片激动剂。14.权利要求13的药物制剂，其中该第三疏水性材料选自纤维素聚合物、丙烯酸类聚合物和共聚物、甲基丙烯酸聚合物与共聚物、虫胶、玉米蛋白、氢化篦麻油、氢化植物油，或上述任何的混合物。15.权利要求13的药物制剂，其中该第一疏水性材料、该第二疏水性材料和该第三疏水性材料相同。16.权利要求13的药物制剂，其中该第一疏水性材料和该第三疏水性材料相同。17.权利要求13的药物制剂，其中该第二疏水性材料和该第三疏水性材料相同。18.权利要求2的药物制剂，其中在摄入经损坏的剂型后所释放出的类鸦片拮抗剂的量可有效地阻断该类鸦片激动剂的欣快效应。19.权利要求13的药物制剂，其中在摄入经损坏的剂型之后所释放出的类鸦片拮抗剂的量可有效地阻断该类鸦片激动剂的欣快效应，20.权利要求1-3中任一项的药物制剂，其中该多个颗粒具有从约0.1至约3毫米的平均直径。21.权利要求2或13的药物制剂，其中该类鸦片激动剂选自：阿芬太尼、烯丙罗锭、阿法罗定、阿尼利定、苄吗啡、苯晴米特、丁丙诺啡、布托啡诺、氯硝胺咪、可待因、去氧吗啡、右吗拉米、地左辛、地恩丙胺、二乙酰吗啡、双氢可待因、双氢吗啡、地美沙朵、地美庚醇、二甲噻丁、-->吗苯丁酯、地匹帕酮、依他佐辛、氢氮乙酯、甲乙噻丁、乙基吗啡、依托尼他秦、埃托啡、二氢埃托菲、芬太尼与其衍生物、海洛因、氢可酮、氢吗啡酮、羟基哌替锭、异美沙酮、凯托米酮、左啡烷、左旋苯酰甲吗喃、洛芬太尼、哌替啶、美普他酚、美他左辛、美沙酮、美托酮、吗啡、麦罗非、那碎因、尼可吗啡、去甲左啡烷、去甲美沙酮、烯丙吗啡、萘布啡、去甲吗啡、诺匹帕酮、鸦片、羟可酮、羟吗啡酮、阿片全碱、喷他佐辛、苯吗庚酮、非诺非烷、非那佐辛、苯哌利定、匹米诺定、氰苯双哌酰胺、普罗芬他辛、二甲哌替锭、丙哌利定、丙氧芬、舒芬太尼、替利定、曲马多、它们的药学可接受盐以及前述任何的混合物。22.权利要求2或13的药物制剂，其中该类鸦片激动剂选自：氢可酮、吗啡、氢吗啡酮、羟考酮、可待因、左啡烷、哌替啶、美沙酮、羟吗啡酮、丁丙诺啡、芬太尼与其衍生物、地匹哌酮、海洛因、曲马多、埃托啡、二氢埃托啡、布托啡诺、左啡烷，其药学上可接受的盐类，上述任何的混合物。23.权利要求1-3中任一项的药物制剂，其中该类鸦片拮抗剂选自：纳曲酮、纳洛酮、纳美芬、环左辛、烯丙左吗喃、其药学上可接受的盐类，任何上述任何的混合物。24.权利要求1-3中任一项的药物制剂，其中该类鸦片拮抗剂是纳曲酮或其药学上可接受的盐。25.权利要求3的药物制剂，其中该基质可以不经该层隔离该拮抗剂，且该层增强隔离作用。26.权利要求3的药物制剂，其中该层可以不经该基质隔离该拮抗剂，且该基质增强隔离作用。27.权利要求3的药物制剂，其中该基质不可以不经该层隔离该拮抗剂，该层不可以不经该基质隔离该拮抗剂，且该基质与该层一起可以隔离该拮抗剂。28.药物制剂，包括：多个挤出颗粒，各颗粒含有分散在基质内的类鸦片拮抗剂；与布置在该颗粒周围的层；该基质与该层将类鸦片拮抗剂隔离在剂型之内，使得在使用USP II型(桨型)仪器在37℃下，以50rpm，在700毫升SGF中以该剂型于1小时的溶解为基准，从损坏后该剂型释放出的拮抗剂的量与从完整剂型释-->放出的拮抗剂的量的比例为约20∶1或更大；约50∶1或更大；约100∶1或更大；约150∶1或更大；或约1000∶1或更大。29.权利要求28的药物制剂，其中在使用USP II型(桨型)仪器在37℃下，以50rpm，在700毫升SGF中，1小时后转换到900毫升SIF中，以该剂型在2小时的溶解为基准，从损坏后该剂型释放出的拮抗剂的量与从完整剂型释放出的拮抗剂的量的比例为约20∶1或更大；约50∶1或更大；约100∶1或更大；约150∶1或更大；或约1000∶1或更大。30.权利要求28的药物制剂，其中在使用USP II型(桨型)仪器在37℃下，以50rpm，在700毫升SGF中，1小时后转换到900毫升SIF中，以该剂型在4小时的溶解为基准，从损坏后该剂型释放出的拮抗剂的量与从完整剂型释放出的拮抗剂的量的比例为约20∶1或更大；约50∶1或更大；约100∶1或更大；约150∶1或更大；或约1000∶1或更大。31.权利要求28的药物制剂，其中使用USP II型(桨型)仪器在37℃下，以50rpm，在700毫升SGF中，1小时后转换到900毫升SIF中，以该剂型在12小时的溶解为基准，从损坏后该剂型释放出的拮抗剂的量与从完整剂型释放出的拮抗剂的量的比例为约20∶1或更大；约50∶1或更大；约100∶1或更大；约150∶1或更大；或约1000∶1或更大。32.权利要求28的药物制剂，其中使用USP II型(桨型)仪器在37℃下，以50rpm，在700毫升SGF中，1小时后转换到900毫升SIF中，以该剂型在24小时的溶解为基准，从损坏后该剂型释放出的拮抗剂的量对从完整剂型释放出的拮抗剂的量的比例为约20∶1或更大；约50∶1或更大；约100∶1或更大；约150∶1或更大；或约1000∶1或更大。33.权利要求28的药物制剂，其中使用USP II型(桨型)仪器在37℃下，以50rpm，在700毫升SGF中，1小时后转换到900毫升SIF中，以该剂型在36小时的溶解为基准，从损坏后该剂型释放出的拮抗剂的量与从完整剂型释放出的拮抗剂的量的比例为约20∶1或更大；约50∶1或更大；约100∶1或更大；约150∶1或更大；或约1000∶1或更大。34.药物制剂，包括：多个挤出颗粒，各颗粒含有分散在基质内的类鸦片拮抗剂；与布置在该颗粒周围的层；该基质与该层将类鸦片拮抗剂隔离在剂型内，使得在使用USP II型(桨型)仪器在37℃下，以50rpm，在700毫升SGF中，以该剂-->型于1小时的溶解为基准，从完整剂型释放出的拮抗剂的重量百分比为小于1.0重量％；小于0.5重量％；小于0.2重量％；或小于0.1重量％。35.权利要求34的药物制剂，其中使用USP II型(桨型)仪器在37℃下，以50rpm，在700毫升SGF中1小时后转换到900毫升SIF中，以该剂型在2小时的溶解为基准，从完整剂型释放出的拮抗剂的重量百分比为小于2.0重量％；小于1.0重量％；小于0.5重量％；或小于0.25重量％。36.权利要求34的药物制剂，其中使用USP II型(桨型)仪器在37℃下，以50rpm，在700毫升SGF中1小时后转换到900毫升SIF中，以该剂型在4小时的溶解为基准，从完整剂型释放出的拮抗剂的重量百分比为小于2.2重量％；小于1.5重量％；小于1.0重量％；或小于0.75重量百分比。37.权利要求34的药物制剂，其中使用USP II型(桨型)仪器在37℃下，以50rpm，在700毫升SGF中12小时后转换到900毫升SIF中，以该剂型在2小时的溶解为基准，从完整剂型释放出的拮抗剂的重量百分比为小于3.0重量％；小于1.8重量％；小于1.25重量％；或小于0.3重量％。38.权利要求34的药物制剂，其中使用USP II型(桨型)仪器在37℃下，以50rpm，在700毫升SGF中1小时后转换到900毫升SIF中，以该剂型在24小时的溶解为基准，从完整剂型释放出的拮抗剂的重量百分比为小于4.8重量％；小于2.5重量％；小于1.8重量％；或小于0.4重量％。39.权利要求34的药物制剂，其中使用USP II型(桨型)仪器在37℃下，以50rpm，在700毫升SGF中1小时后转换到900毫升SIF中，以该剂型在36小时的溶解为基准，从完整剂型释放出的拮抗剂的重量百分比为小于7.0重量％；小于6.5重量％；小于3.0重量％；或小于1.5重量％。40.药物制剂，包括：多个挤出的颗粒，每个颗粒含有分散于基质中的类鸦片拮抗剂；布置于该颗粒上的层；该基质与该层在剂型内隔离该拮抗剂，使从完整剂型释放出的拮抗剂，以该剂型的溶解为基准，在1小时1％或更小、在2小时2％或更小、在4小时2.2％、在12小时3.0％或更小、在24小时4.8％或更小、在36小时7.0％或更小，此数值是使用USP II型(桨型)仪器在37℃下，以50rpm，在700毫升SGF中1小时，然后转换到900毫升SIF中所测得的。-->41.权利要求40的药物制剂，其中使用USP II型(桨型)仪器在37℃下，以50rpm，在700毫升SGF中1小时，然后转换到900毫升SIF中，以该剂型的溶解为基准，由完整剂型放释放出的拮抗剂在1小时0.5％或更小、在2小时1.0％或更小、在4小时1.5％或更小、在12小时1.8％或更小、在24小时2.5％或更小、在36小时6.5％或更小。42.权利要求40的药物制剂，其中使用USP II型(桨型)仪器在37℃下，以50rpm，在700毫升SGF中1小时，然后转换到900毫升SIF中，以该剂型的溶解为基准，由完整剂型释放出的拮抗剂在1小时0.2％或更小、在2小时0.5％或更小、在4小时1.0％或更小、在12小时1.25％或更小、在24小时1.8％或更小、在第36小时3.0％或更小。43.权利要求40的药物制剂，其中使用USP II型(桨型)仪器在37℃下，以50rpm，在700毫升SGF中1小时，然后转换到900毫升SIF中，以该剂型的溶解为基准，由完整剂型释放出的拮抗剂在第1小时0.1％或更小、在2小时0.25％或更小、在4小时0.75％或更小、在12小时0.3％或更小、在24小时0.4％或更小...

【专利技术属性】
技术研发人员：本杰明奥斯拉克，格伦范巴斯柯克，马克蔡辛，黄华品，维杰伊瓦什，
申请(专利权)人：欧洲凯尔蒂克公司，
类型：发明
国别省市：LU[卢森堡]