用于持续,不变且独立释放活性化合物的基质制造技术

本发明专利技术涉及储存稳定的药学配制剂，其在不可膨胀的扩散基质中优选含有两种活性化合物，从而该化合物是以持续、不变且独立（若有数种化合物存在时）的方式从基质中释出，并且该基质的本质释放特性是由乙基纤维素及至少一种脂肪醇所确定。同时本发明专利技术也涉及一种制造此类药学配制剂的方法。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种储存稳定的药学配制剂，其在基本上不可膨胀的扩散基质中含有至少一种药学活性化合物，其中该化合物是以持续、不变且独立(若有数种化合物存在时)的方式从基质中释出。至于它的本质释放特性，该基质是由多种乙基纤维素及至少一种脂肪醇形成。本专利技术也涉及储存稳定的药学配制剂的制造方法，该药学配制剂在不可膨胀的扩散基质中含有至少一种药学活性化合物，其中所述至少一种化合物是以持续且不变的方式从基质中释出，若有数种化合物存在时也以独立的方式从基质中释出。
技术介绍
药学制剂的持续释放型配制剂在改良治疗的发展中占有重要角色。所有持续释放型制剂的目的是在给药之后可提供比快速释放的剂型的给药后普遍经历的时间有更长期限的药理学反应。持续释放型药学制剂含有相当大量的药学活性化合物，且可以以控制的且调节的方式在较长时间(一般2-16小时)内释放化合物，进而确使患者服药的频率减少，并可使患者达到较高的顺应性。持续释放型药学制剂可确保活性化合物有较长的释放期限及伴随的延长效果，而且可提供很多治疗利益，这是对应的短效果、且立即释放的制剂所无法达成的。通过使用持续释放型药学制剂，可延续治疗，例如可整夜无需中断患者的睡眠。例如，在癫痫患者治疗中，这起了作用，因而可防止夜间发作的发生。以此相同的方式，承受慢性疼痛的患者也可有不受干扰的睡眠。从医学药理学观点来看，持续释放型配制剂的优点之一是血液中有非常均一的活性化合物浓度，进而产生持久效果并减少副作用。例如，在使用鸦片类治疗疼痛的过程中，减低副作用起了决定性的作用。在其他鸦片类诱发的副作用中包括发展成上瘾的危险。因为对活性化合物的上瘾潜在性并非由该活性化合物本身来定义，而由给药方式及依此产生的药理动力学(例如，脑部遇到活性化合物的速率)所致，所以鸦片类止痛剂的持续释放可减少对这类活性化合物的上瘾潜在性(Nolte，T.STK-Zeitschrift fürangewandte Schmerztherapie，2001，vol.2)。由于持续释放型配制剂允许在血液中有均一高的活性化合物浓度，所以活性化合物的生物药效率会提高。很多因素都对活性化合物的生物药效率有贡献。这些因素包括在各自的生理学液体(如血液中)的活性化合物浓度、活性化合物通过膜的可吸收性(例如，在胃肠系统中的再吸收)、以及活性化合物在所需组织位置中的有效性。为了被吸收，例如为了被肠内系统吸收，活性化合物必须是溶液方式。单位剂量的药学制剂中给定比例的活性化合物溶解在各自的生理学液体中所需的时间表示为溶解时间，也可表示为释放时间或释放速率。活性化合物的溶解时间是基于标准化的条件下所进行的试验方法，在指定的时间内从单位剂型中释放活性化合物的比例来确定的。在其内确定活性化合物的溶解时间的生理学液体可为例如，胃肠系统的液体。本领域的认知可满足用于测量药物组合物的溶解时间(相应为活性化合物的释放速率)的试验过程，而这些试验过程描述在全世界的正式纲要中。影响药物组合物的溶解时间，及依此的活性化合物释放速率的各种因素包括易受溶解溶剂介质影响的药物组合物的表面积、溶解溶剂介质的pH值、活性化合物在溶解溶剂介质中的溶解度、以及溶解物质在溶解溶剂介质中的饱和浓度。尽管有不同因素影响活性化合物在溶解介质中的溶解及活性化合物的吸收，但是已经在所测量的药学制剂的体外溶解时间与活性化合物的体内生物药效率之间建立了强相关性。该相关性得到了良好的建立，以致于可认为溶解时间(活性化合物的释放速率)是药学制剂中活性化合物的生物药效率的一般公认的标准。考虑到该相关性，因此对药物组合物中活性化合物所测定的释放速率是评估持续释放型配制剂时必需考虑的重要基本特性之一，这一点将很清楚。现有技术中已经知道不同的方法来配制持续释放型药学制剂。这些方法的共同之处是活性化合物将与添加剂组合而形成实体，如片剂或糖衣丸，而添加剂形成了活性化合物释放或溶解的障壁(barrier)。取决于释放障壁的特性，可区别不同的持续释放方法。例如，包括有渗透系统、通过包衣而获得延迟的系统、或活性化合物包埋在蜡、聚甲基丙烯酸酯、凝胶形成剂或硅酸内的系统。此外，还有所谓基质形式，其在配制持续释放型药学制剂时十分重要。基质是指成形实体，其含有与尽可能为惰性的添加剂结合的活性化合物。取决于基质的类型，可分为可膨胀的或不可膨胀的基质。并且，取决于活性化合物是通过纯扩散还是通过基质的腐蚀来释放的，基质各不相同(U.Scheffling，Arzneiformenlehre，1998，3rdedition，DeutscherApotheker-Verlag，Stuttgart)。用来制备持续释放型药学制剂的添加剂经常会引起有关药学制剂长久储存后稳定性的问题。例如对蜡而言，已显示其会经过改变，因此为了防止储存期间的改变，甚至在制造时就必须采取广泛的预防步骤。若由水性分散液制得的聚合物所形成的膜包衣用于延迟，则这些药学制剂也常会显出储存稳定的问题。现有技术已揭示了持续释放型药学制剂，其具有所谓药学活性化合物控制释放，也就是不仅可延长活性化合物的释放，还可调整至预定的释放速率。取决于那些用来制备，例如基于基质的且具有控制释放的持续释放型药学制剂的聚合物(羟烷基纤维素、聚甲基丙烯酸酯或烷基纤维素)，各药学活性化合物的释放行为可不同，但活性化合物的释放行为经常却很难预测。一般而言，即使药学配制剂中包含不同绝对量的活性化合物，也应确使具有给定药学配制剂的药学制剂能以可再现的等量释放速率或释放分布(release profile)释放各种化合物。然而，因为造成持续释放的组分引起了稳定的问题，所以这无法受到保证。有很多用于不同治疗应用的持续释放型药学制剂，它们经常只包含一种活性化合物。例如，用于疼痛治疗的Oxygesic药剂只含有羟考酮(oxycodone)作为唯一的止痛活性化合物。Kapanol药剂也是用于疼痛治疗上，其包含吗啡硫酸盐作为止痛活性化合物。由于长期应用鸦片类止痛剂，如羟考酮，会发展成诸如呼吸抑郁及顽固性便秘的副作用，所以给患者服用会特定地抵消鸦片类诱发的副作用的鸦片类拮抗剂的共同治疗(co-treatment)是必需的。若以含有鸦片类止痛剂的制剂来治疗寻求减缓疼痛的患者时，需要用含有诸如纳曲酮(naltrexone)或纳洛酮(naloxone)的拮抗剂的制剂来同时治疗，以抵消上述的副作用。如果含鸦片类的制剂是持续释放型制剂，则拮抗剂制剂应也提供持续释放，否则不能有效地抑制副作用的发展。然而，只含有例如，纳洛酮的持续释放型配制剂并不能从市场上购买。因此，在治疗不同的症状时，为了抵消活性化合物所引起的副作用，共同的策略是通过同时给药选择性地减少这些副作用的另一化合物。如果，例如鸦片类止痛剂是用于疼痛治疗，则除了形成已提及的依赖性及上瘾的危险外，还会发生如顽固性便秘及呼吸抑郁的副作用。因此，通过同时给药可抵消鸦片类止痛剂的拮抗剂，已经进行了各种尝试，来消除或至少显著地减少鸦片类止痛剂的上瘾及成瘾潜在性以及其他副作用。考虑到此类组合制剂的显著优点，以及前述的持续释放型药学制剂的总优点，所以极其需要此类组合制剂的持续释放型配制剂。此类组合制剂的持续释放型配制剂应以理想方式结合，不同活性化合物的积极、协同效本文档来自技高网...

【技术保护点】
储存稳定的药学配制剂，其在扩散基质中包含至少一种药学活性化合物，其特征为该基质的本质释放特性是由乙基纤维素或基于乙基纤维素的聚合物及至少一种脂肪醇确定的，且该活性化合物以持续、不变且，如果存在数种化合物时，独立的方式从基本上不可膨胀的扩散基质中释出。

【技术特征摘要】
DE 2002-4-5 10215131.8;DE 2002-4-5 10215067.21.储存稳定的药学配制剂，其在扩散基质中包含至少一种药学活性化合物，其特征为该基质的本质释放特性是由乙基纤维素或基于乙基纤维素的聚合物及至少一种脂肪醇确定的，且该活性化合物以持续、不变且，如果存在数种化合物时，独立的方式从基本上不可膨胀的扩散基质中释出。2.如权利要求1的药学配制剂，其特征为该脂肪醇包括月桂醇、肉豆蔻醇、硬脂醇、鲸蜡基硬脂醇、二十六烷基醇和/或鲸蜡醇，优选为硬脂醇。3.如权利要求1或2的药学配制剂，其特征为该配制剂包含乙基纤维素。4.如上述权利要求中任一项的药学配制剂，其特征为该配制剂没有包含相当量的碱和/或水可膨胀物质，特别是丙烯酸和/或羟烷基纤维素的衍生物。5.如上述权利要求中任一项的药学配制剂，其特征为该配制剂包含常用的赋形剂，特别是填充剂、润滑剂、流动剂和/或增塑剂。6.如权利要求5的药学配制剂，其特征为该填充剂选自糖类，优选为乳糖、葡萄糖和/或蔗糖、淀粉类及其水解产物，优选为微晶纤维素和/或乳糖一水合物与纤维素的混合物类、糖醇类，优选为山梨糖醇和/或甘露醇、微溶性钙盐，优选为磷酸氢钙、磷酸二钙或磷酸三钙和/或聚乙烯吡咯烷酮。7.如权利要求5的药学配制剂，其特征为其包含硬脂酸镁、硬脂酸钙和/或月桂酸钙和/或脂肪酸，优选为作为润滑剂的硬脂酸。8.如权利要求5的药学配制剂，其特征为其包含高分散性二氧化硅，优选为作为流动剂的Acerosil、滑石、玉米淀粉、氧化镁、硬脂酸镁和/或硬脂酸钙。9.如权利要求5的药学配制剂，其特征为其包含作为增塑剂的癸二酸二丁酯。10.如上述权利要求中任一项的药学配制剂，其特征为该配制剂根据许可准测在标准条件(60％相对湿度，25℃)下可储存至少超过两年的期限。11.如上述权利要求中任一项的药学配制剂，其特征为其包含作为药学活性化合物的鸦片类止痛剂和/或鸦片类拮抗剂，所述鸦片类止痛剂选自吗啡、羟考酮、氢吗啡酮、丙氧芬、烟碱酰吗啡、二氢可待因、海洛因、罂粟滕、可待因、乙基吗啡、苯基哌啶及其衍生物、美沙酮、右旋丙氧芬、丁丙诺啡叔丁啡、喷他佐辛、痛立定、曲马朵及二氢可待因酮，所述鸦片类拮抗剂选自纳曲酮、纳洛酮、纳美芬、烯丙吗啡、纳布啡、纳洛酮阿自能、甲基纳曲酮、羰基环佐辛、原毕纳拖啡敏、纳屈吲哚、6-β-纳洛醇及6-β-纳曲醇。12.如权利要求11的药学配制剂，其特征为该鸦片类止痛剂和/或拮抗剂是以药学上可接受的及相同活性的衍生物形态存在，例如游离碱、盐类等，优选为氢氯酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、酒石酸盐、硝酸盐、柠檬酸盐、酒石酸氢盐、磷酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、富马酸盐或琥珀酸盐。13.如权利要求11或12的药学配制剂，其特征为该配制剂包含至少两种活性化合物，其为羟考酮与纳洛酮，且其中每单位剂量中存在10至150毫克，优选10至80毫克量的羟考酮，1至50毫克量的纳洛酮。14.如权利要求13的药学配制剂，其特征为其包含有重量比最大为25∶1，优选最大为20∶1、15∶1，更优选5∶1、4∶1、3∶1、2∶1及1∶1的羟考酮与纳洛酮。15.如权利要求11或12的药学配制剂，其特征为其包含羟考酮及纳洛酮，且其中存在10至150毫克，优选地10至80毫克量的羟考酮，1至50毫克量的纳洛酮。16.如上述权利要求中任一项的药学配制剂，其特征为该配制剂是片剂，优选为多层膜片剂、胶囊、糖衣丸、颗粒和/或粉末。17.如权利要求16的药学配制剂，其特征为该药学配制剂适于经口服方式、经鼻方式和/或经直肠方式施用。18.如上述权利要求中任一项的药学配制剂，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：比安卡布罗格曼，西尔克米劳，克里斯托弗斯皮茨利，
申请(专利权)人：欧洲凯尔蒂克公司，
类型：发明
国别省市：LU[卢森堡]