二联噻吩类化合物，其药物组合物和其应用制造技术

本发明专利技术涉及通式（Ｉ）表示的噻吩类化合物及其制备方法和应用。其中，Ｒ１＝－Ｈ，－ＣＨＯ，－ＣＯＯＨ，－ＣＨＯＨＣＨ２ＯＨ，－ＣＨ２ＯＨ，－ＣＨ３Ｒ２＝－Ｈ，－Ｃ≡ＣＣＨ３，－Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ２ＯＨ，－Ｃ≡ＣＣＨＯＨＣＨ２ＯＨ，－ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ。

【技术实现步骤摘要】
,其药物组合物和其应用的制作方法
本专利技术属于具抗菌活性化合物领域，具体地，涉及一类具抗菌活性的二联噻吩类化合物，其药物组合物，其制备方法和在抗菌剂中的应用。
技术介绍
天然噻吩类化合物主要存在在菊科(Compositae)中，目前已经从菊科植物中分离出一系列的单噻吩、二联噻吩、三联噻吩及其衍生物，这类代谢产物具有广泛的生物活性，诸如细胞毒作用、抗HIV、杀虫、抗菌。菊科植物中所含的这类噻吩类成分比较复杂，并且含量低，分离上有较大的难度，在开发利用上有一定的限制，因此，对菊科植物的研究应注重选择活性好，且有效成分含量高的为研究对象，为进一步开发利用打下良好的基础。 目前，现有技术中未见有具有抗菌活性的报道。
技术实现思路
本专利技术基于目前对菊科蓝剌头属(Echinops)中噻吩类化合物及其抗菌活性研究现状，目的在于提供一类在植物体内含量高，结构新，高效价廉的噻吩类化合物，同时提供该类化合物的分离制备方法及其抗菌活性的应用。 本专利技术的目的是这样实现的 ，具有通式(I)所示结构式(I)其中，& = -H， -CHO， -COOH， _CH0HCH20H， _CH20H， -CH:HO OH R2 = -H， -C三CCH3， _C三CCH2CH20H，_^~^o-o ,-C三CCH0HCH20H， _C0CH2CH2CH20H。 如下结构式所示化合物1-10，410 抗菌剂，含有有效量的本专利技术通式(i)化合物和抗菌学上可接受载体。 上述化合物1-10的制备方法，取新疆蓝剌头全草，晒干粉碎，用95%的工业乙醇回流提取3次，每次4小时，提取液减压浓縮后得浸膏，溶于水后先用石油醚萃取3次，再用乙酸乙酯萃取3次，减压浓縮得浸膏，最后用水饱和的正丁醇萃取3次；乙酸乙酯部分用氯仿_甲醇溶剂系统梯度洗脱，得到Frl-Fr6六个馏分，Fr2-Fr5四个馏分进行反复的硅胶柱层析分离，用ioo : 0-50 : 50的石油醚丙酮梯度洗脱，凝胶lh-20层析分离，然后用50 : 50的氯仿甲醇和反复的RP-i8反相硅胶柱层析分离，再用20 : so-so : 20的甲醇水梯度洗脱，得到化合物1-10。 通式(i)化合物在制备抗菌剂中的应用。 抗菌组合物在制备抗菌剂中的应用。 本专利技术采用植物新疆蓝剌头(Echinops ritro l.)提取分离的通式(i)所示的在植物体内含量高、抗菌活性好、结构新，具有抗真菌和抗细菌的作用，从而可实现本专利技术的目的。 以上本专利技术的化合物用做药物上时，可以直接使用，或者以药物组合物的形式使用。 上文所述的的药物常规载体，例如稀释剂、赋形剂如水等，填充剂如淀粉、蔗糖等；黏合剂如纤维素衍生物、藻酸盐、明胶和聚乙烯吡咯烷酮；湿润剂如甘油；崩解剂如琼脂、碳酸钙和碳酸氢钠；吸收促进剂如季铵化合物；表面活性剂如十六烷醇；吸附载体如高岭土和皂黏土 ；润滑剂如滑石粉、硬脂酸钙和镁、以及和聚乙二醇等。另外还可以在组合物5中加入其它辅剂如香味剂、甜味剂等。 本专利技术化合物可以组合物的形式通过口服、鼻吸入、直肠或肠胃外给药的方式施用于需要这种治疗的患者。用于口服时，可将其制成常规的固体制剂如片剂、粉剂、粒剂、胶囊等，制成液体制剂如水或油悬浮剂或其他液体制剂如糖浆、酏剂等；用于肠胃外给药时，可将其制成注射用的溶液、水或油性悬浮剂等。优选的形式是片剂、胶囊和注射剂。 本专利技术药物组合物的各种剂型可以按照药学领域的常规生产方法制备。例如使活性成分与一种或多种载体混合，然后将其制成所需的剂型。 本专利技术的药物组合物优选含有重量比为0. 1% 99. 5%的活性成分，最优选含有 重量比为0. 5% 95%的活性成分。 本专利技术化合物的施用量可根据用药途径、患者的年龄、体重、所治疗的疾病的类型 和严重程度等变化，其日剂量可以是0.01 10mg/kg体重，优选0. 1 5mg/kg体重。可以一次 或多次施用。 下面用本专利技术通式(I)化合物的体外抑菌实验的试验例来证明本专利技术的药理效 果 试验例1 : 材料与方法 1、材料 (1)培养基LB培养基(胰蛋白胨5g+酵母2. 5g+氯化钠5g) (2)微孔细胞培养板及微量移液器(昆明动物研究所提供) (3)菌种A、大肠杆菌(ATCC25922) ;B、金色葡萄球菌(ATCC2592) ;C、白色念球菌 (ATCC2002)。均由昆明动物研究所提供。 2、方法 (1)样品配制用适量的甲醇(MeOH)溶解样品，用LB培养基稀释，二联噻吩原液 浓度均为(1. Omg/ml)。 (2)菌液配制将适量各菌种接种于LB培养基，振荡混合后，在37t:培养24小时， 取出比浊测浓度，稀释为2Xl()S个/ml含菌量。 (3)MIC试验采用微量稀释法，用12X8的96孔微孔稀释板进行。每排12孔，每 排的1 10孔各加入10 ii 1药液用90 iU带菌LB液稀释成一系列药液，第11孔加入100 ii 1 带菌LB液作为空白对照，第12孔加入10 iU甲醇90iU带菌LB液作为溶剂对照。使第 1 10孔中的药液浓度倍比递减(见表l)。操作完成，振荡混合后，在37t:培养24小时，取 出在黑色背景下观察结果。无菌生长孔中所含药液最低的药物浓度极为该样品的MIC。 表1十个活性二联噻吩化合物在各微孔中的浓度(P g/ml) <table>table see original document page 7</column></row><table> 3、结果如表2所示 表2十种化合物对三种菌种的MIC (ii g/ml) <table>table see original document page 7</column></row><table> 以上可以得出本专利技术与现有技术相比所具有的优益效果在于十种二联噻吩均对 金色葡萄球菌有很好的抗菌活性，MIC均《75 g/ml 。金色葡萄球菌的耐抗生素菌株日益 增多，其中耐青霉素G的菌株比例已经高达96% 98%。 本专利技术的抗菌活性试验表明优选出的10个二联噻吩类对大肠杆菌，金色葡萄球 菌都有不同程度的抗菌活性，MIC均《75 g/ml。除了化合物3和4对白色念球菌没有显 示抗菌活性外，另5个化合物对白色念球菌MIC均《75 ii g/ml。化合物8-10在100 y g/ml 浓度下没有显示出抗菌活性。 下面所给出的优选实施例，岂在进一步阐明本专利技术的化合物，制备方法，而并非限定所举例的化合物的范围，即是说通过这些实施例所述的方法可很容易地制得通式(I)化合物，对本专利技术的互换或改动，以及使用类似的溶剂，对本专业的普通技术人员是不需要创造性劳动的。实施例1 : 化合物1-10的制备 1、提取与分离 新疆蓝剌头全草20kg，晒干粉碎，用95%的工业乙醇回流提取3次，每次4小时，提取液减压浓縮后得浸膏，溶于水后先用石油醚萃取3次，再用乙酸乙酯萃取3次，减压 浓縮得浸膏，最后用水饱和的正丁醇萃取3次；乙酸乙酯部分用氯仿-甲醇溶剂系统梯度 洗脱，得到Frl-Fr6六个馏分，Fr2_Fr5四个馏分进行反复的硅胶柱层析分离，洗脱剂为石油醚丙酮(ioo : o-5本文档来自技高网...

【技术保护点】
二联噻吩类化合物，具有通式（Ⅰ）所示结构式：　　＊＊＊　（Ⅰ）　　其中，Ｒ↓［１］＝－Ｈ，－ＣＨＯ，－ＣＯＯＨ，－ＣＨＯＨＣＨ↓［２］ＯＨ，－ＣＨ↓［２］ＯＨ，－ＣＨ↓［３］　　Ｒ↓［２］＝－Ｈ，－Ｃ≡ＣＣＨ↓［３］，－Ｃ≡ＣＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＯＨ，＊＊＊，－Ｃ≡ＣＣＨＯＨＣＨ↓［２］ＯＨ，－ＣＯＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＯＨ。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：朱华结，李良波，任洁，
申请(专利权)人：中国科学院昆明植物研究所，
类型：发明
国别省市：53[中国|云南]