【技术实现步骤摘要】
：本专利技术属于药物。具体地，涉及倍半萜三聚体化合物artemsieverolactones a-h(1-8)，及其制备方法、以其为活性成分的药物组合物及其在制药中的应用。
技术介绍
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技术介绍
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1、流行病学的调查结果表明全球平均每年因肝脏疾病死亡人数约200万人，约占全世界死亡人数的3.5％，已经成为造成人类死亡的主要原因之一。肝纤维化(hepaticfibrosis，hf)是由多种病因(病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、胆汁淤积、酒精中毒或自身免疫性疾病)引起的肝损伤以及炎症引发的慢性肝病共同的病理过程，肝纤维化是一个动态过程，具体表现为肝星状细胞(hepatic stellate cell,hsc)异常活化、肝内纤维组织异常增生、细胞外基质(extra cellular matrix,ecm)过量沉积，进而影响人体肝脏的正常生理结构和功能，如果该进程不得到抑制，则可能进一步发展为肝硬化或肝癌。肝纤维化是多数肝病共同的病理过程，即在各种致病因子作用下肝脏内细胞外基质发生过度沉积，从而影响肝脏的生理结构和功能，如不及时抑制或逆转，则会加速肝硬化或肝癌的发生，严重影响人体的生存质量。目前单一控制病因或中药保肝是治疗肝纤维化的主要方式，临床上无针对肝纤维化治疗的化学合成药物。尽管近年来抗纤维化药物的研发取得了一定的进展，但一些候选药物在临床试验中难以达到预期的治疗效果或出现副作用。肝星状细胞是肌成纤维细胞的主要来源。正常肝脏中，hsc增殖很慢，其通过调节细胞外基质的合成和降解而维持其动态平衡。当肝脏受到外界致病因子的
2、大籽蒿(a.sieversiana)为菊科蒿属多年生草本植物，生于海拔3500米地区以下的山坡、草原、疏林及林缘等地。主要分布于黑龙江、辽宁、内蒙古、甘肃、四川、云南、西藏等地。据《中药大辞典》记载，大籽蒿性甘苦，主治风寒、痢疾、黄疸等。蒙药和藏药记载其具有消肿、止血、清热消暑的功效，用水煎服后可治疗腹泻、感冒、黄疸等，可用于治疗紫外线辐射引发的皮肤灼伤。现代药理学研究表明，大籽蒿具有显著的祛痰平喘、消炎抑菌功效。经文献调研发现，大籽蒿中主要成分为倍半萜类(愈创木烷型、吉玛烷型、缪肉烷型、倍半萜二聚体)、木脂素类、黄酮类、挥发油等类型化合物。药理研究表明大籽蒿中分离得到的化合物具有抗肿瘤、抗炎、抗菌以及抗氧化等活性。
3、迄今为止，现有技术无倍半萜三聚体artemsieverolactones a-h(1-8)的报道，也没有化合物1-8及其药物组合物作为抗肝纤维化药物的报道。
技术实现思路
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技术实现思路
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1、本专利技术的目的在于提供一类新的具有药用价值的倍半萜三聚体，artemsieverolactones a-h(1-8)，及其制备方法和应用，含artemsieverolactones a-h的药物组合物及其应用，在本专利技术前期工作中发现，大籽蒿乙醇提取物具有显著的hsc-lx2细胞毒活性(浓度为100μg/ml时其抑制率达58.0％)，活性导向分离得到8个新的倍半萜三聚体，artemsieverolactones a-h(1-8)，该类化合物对肝星状细胞具有明显的细胞毒活性，能够用于制备抗肝纤维化药物。
2、为了实现本专利技术的上述目的，本专利技术提供了如下的技术方案：
3、本专利技术提供了一系列倍半萜三聚体类化合物，artemsieverolactones a-h(1-8)，具有如下式(i)所示结构：
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5、本专利技术提供了上述倍半萜三聚体类化合物1-8的制备方法，大籽蒿的干燥地上部分，粉碎，用95％乙醇冷浸提取两次，每次4天，合并乙醇提取液，减压回收乙醇浸膏，浸膏分散在水中后用乙酸乙酯萃取，随后浓缩得到乙酸乙酯萃取部分，然后将乙酸乙酯萃取部分进行硅胶柱层析，以丙酮-石油醚以v/v计，5:95,10:90,20:80,30:70和100:0为洗脱剂，梯度洗脱得到fr.a-fr.e(149g,101g,98g,153g和164g)五个流分；流分fr.d经过硅胶柱层析用甲醇-氯仿以v/v计，5:95、10:90和20:80洗脱得到五个流分fr.d1-fr.d5(25g,10g,60g,30g和25g)；流分fr.d4(30g)经mci gel chp 20p柱层析，用水-甲醇10:90和0:100梯度洗脱和半制备hplc制备得到化合物1(22mg),2(4mg),3(9mg),4(10mg),5(5mg),6(6mg),7(3mg),8(5mg)。
6、本专利技术提供了上述技术方案所述倍半萜三聚体类化合物1-8在制备抗肝纤维化药物的应用。本专利技术对所述应用的方法没有特殊的限定，选用本领域熟知的方法即可。
7、本专利技术提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括上述技术方案所述的倍半萜三聚体类化合物1-8中的至少一种和药学上可接受的载体或赋型剂。
8、并此，还提供了上述技术方案所述药物组合物在制备抗肝纤维化药物中的应用。以及，该药物组合物的制备方法，按上述化合物的制备方法先制得化合物1-8，然后取化合物1-8其中一种或其任意组合，再加上可药用载体。
9、当所述化合物1-8中的至少一种用于制备抗肝纤维化药物时，本专利技术优选将所述化合物1-8直接使用，或以药物组合物的形式使用。
10、本专利技术提供的药物组合物，包括上述化合物1-8中的至少一种和药学上可接受的载体或赋型剂。在本专利技术中，所述药学上可接受的载体或赋型剂优选为固体、半固体或液体稀释剂，填料以及药物制品辅剂。本专利技术对所述药学上可接受的载体或赋型剂没有特殊的限定，选用本领域熟知的、对人和动物无毒且惰性的药学上可接受的载体和/或赋型剂即可。
11、本专利技术对所述药物组合物的制备方法没有特殊的限定，直接将化合物1-8中的至少一种与药学上可接受的载体或赋型剂混合即可，本专利技术对所述混合的过程没有特殊的限定，选用本领域熟知的过程能够得到药物组合物即可。
12、本专利技术提供了上述技术方案所述药物组合物在制备抗肝纤维化药物中的应用。本专利技术对所述应用的方法没有特殊的限定，选用本领域熟知的方法即可。
13、在本专利技术中，当所述药物组合物用于制备抗肝纤维化药物时，所述组合物在药物中的含量优选为0.1～99％；在所述药物组合物中，所述化合物1-8中的至少一种在药物组合物中的含量优选为0.5～90％本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.如下结构式(I)所示的倍半萜三聚体化合物1-8，
2.权利要求1所述的结构式(I)所示的倍半萜三聚体化合物1-8的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：大籽蒿的干燥地上部分，粉碎，用95％乙醇冷浸提取两次，每次4天，合并乙醇提取液，减压回收乙醇浸膏，浸膏分散在水中后用乙酸乙酯萃取，随后浓缩得到乙酸乙酯萃取部分，然后将乙酸乙酯萃取部分进行硅胶柱层析，以丙酮-石油醚以v/v计，5:95,10:90,20:80,30:70和100:0为洗脱剂，梯度洗脱得到Fr.A-Fr.E五个流分；流分Fr.D经过硅胶柱层析用甲醇-氯仿以v/v计，5:95、10:90和20:80洗脱得到五个流分Fr.D1-Fr.D5；流分Fr.D4经MCI gel CHP 20P柱层析，用水-甲醇10:90和0:100梯度洗脱和半制备HPLC制备得到化合物1,2,3,4,5,6,7,8。
3.权利要求1所述的结构式(I)所示的倍半萜三聚体化合物1-8在制备抗肝纤维化药物中的应用。
4.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括权利要求1所述的结构式(I)所示的化合物1-
5.权利要求4所述的药物组合物在制备抗肝纤维化药物中的应用。
6.权利要求4所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：大籽蒿的干燥地上部分，粉碎，用95％乙醇冷浸提取两次，每次4天，合并乙醇提取液，减压回收乙醇浸膏，浸膏分散在水中后用乙酸乙酯萃取，随后浓缩得到乙酸乙酯萃取部分，然后将乙酸乙酯萃取部分进行硅胶柱层析，以丙酮-石油醚以v/v计，5:95,10:90,20:80,30:70和100:0为洗脱剂，梯度洗脱得到Fr.A-Fr.E五个流分；流分Fr.D经过硅胶柱层析用甲醇-氯仿以v/v计，5:95、10:90和20:80洗脱得到五个流分Fr.D1-Fr.D5；流分Fr.D4经MCI gel CHP20P柱层析，用水-甲醇10:90和0:100梯度洗脱和半制备HPLC制备得到化合物1,2,3,4,5,6,7,8；然后取化合物1-8其中一种或其任意组合，再加上可药用载体。
...【技术特征摘要】
1.如下结构式(i)所示的倍半萜三聚体化合物1-8，
2.权利要求1所述的结构式(i)所示的倍半萜三聚体化合物1-8的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：大籽蒿的干燥地上部分，粉碎，用95％乙醇冷浸提取两次，每次4天，合并乙醇提取液，减压回收乙醇浸膏，浸膏分散在水中后用乙酸乙酯萃取，随后浓缩得到乙酸乙酯萃取部分，然后将乙酸乙酯萃取部分进行硅胶柱层析，以丙酮-石油醚以v/v计，5:95,10:90,20:80,30:70和100:0为洗脱剂，梯度洗脱得到fr.a-fr.e五个流分；流分fr.d经过硅胶柱层析用甲醇-氯仿以v/v计，5:95、10:90和20:80洗脱得到五个流分fr.d1-fr.d5；流分fr.d4经mci gel chp 20p柱层析，用水-甲醇10:90和0:100梯度洗脱和半制备hplc制备得到化合物1,2,3,4,5,6,7,8。
3.权利要求1所述的结构式(i)所示的倍半萜三聚体化合物1-8在制备抗肝纤维化药物中的应用。
4.一种药物组合物，其特征在...
【专利技术属性】
技术研发人员：陈纪军，董伟，黄晓燕，李天泽，翁俨玫，耿长安，
申请(专利权)人：中国科学院昆明植物研究所，
类型：发明
国别省市：
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