胺类化合物及其医药用途制造技术

本发明专利技术涉及新的胺类化合物或其药学上可接受的盐，其中Ｘ，Ｒ↓［１］，Ｒ↓［２］和ｎ的定义见说明书，含有这些化合物作为活性成分的药物组合物，以及所述胺类化合物或其药学上可接受的盐用于制备抗抑郁药物的应用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新的胺类化合物或其药学上可接受的盐，含有这些化 合物作为活性成分的药物组合物，以及所述胺类化合物或其药学上可 接受的盐用于制备抗抑郁药物的应用。
技术介绍
抑郁症是最常见的神经精神类疾病，严重影响人民的身心健康。 在我国随着生活节奏的加快，社会压力的增加，抑郁症发病率显著增高。药物治疗是抑郁症治疗的主要手段。主要治疗药物包括三环类抗 抑郁药如丙咪溱，阿米替林等；单胺氧化酶抑制剂，如吗氯贝胺等； 选择性5-羟色胺重摄取抑制剂，如氟西汀，舍曲林等；选择性去甲肾 上腺素重摄取抑制剂，如瑞波西汀等；去曱肾上腺能/5-羟色胺能双重 抑制剂，如米氮平等；5-羟色胺/去甲肾上腺素重摄取双重抑制剂，如 万拉法新，度洛西汀等。目前常用药物多存在起效慢、有效率不高和 毒副反应明显等缺点。美国专利USP4018895公开了包括氟西汀在内的如下结构所示的 抗抑郁药其中Ar为萘环或取代苯环，^和112分别为H或CH3。 中国专利CN1019113公开了包括度洛西汀在内的如下结构所示的 抗抑郁药<formula>formula see original document page 6</formula>其中Ar为萘环或取代苯环，Ar'为环烷基、噻吩基、呋喃基或噻 唑基，^和1分别为h或ch3。
技术实现思路
本专利技术提供由式i所示的胺类化合物，其药学上可接受的盐类<formula>formula see original document page 6</formula>X代表S或0;r,和1各自独立代表h或Ch坑基，或者l和R2可以与它们所连 接的N原子一起形成五或六元杂环； n为1或2。本专利技术第二个方面涉及式i化合物或其药学上可接受的盐类的制 备方法。本专利技术第三个方面涉及含有式i化合物或其药学上可接受的盐类 以及一种或多种药用载体或赋形剂的药物组合物。本专利技术第四个方面涉及上述式i化合物或其药学上可接受的盐类 用于制备抗抑郁药物的应用。因此，根据本专利技术的一个实施方式，本专利技术提供由结构式i所示 的胺类化合物，或其药学上可接受的盐类其中，其中，x代表s或0;r,和112各自独立代表h或CH烷基，或者r,和R2可以与它们所连 接的N原子一起形成五或六元杂环； n为1或2。根据本专利技术，所使用的术语五或六元杂环包括但不限于吡咯 环、哌啶环等。根据本专利技术的另一个实施方式，本专利技术提供由式I所示的胺类化 合物，或其药学上可接受的盐类x代表s或0;r,和r2各自独立代表h或Ch烷基； n为1或2。根据本专利技术的一个优选实施方式，本专利技术提供由式I所示的胺类 化合物，或其药学上可接受的盐类其中,其中，X代表S或0;l和R2各自独立代表H、甲基或乙基; n为1或2。本专利技术更优选下列化合物N， N-二甲基-3- [(苯并[1， 3] 二氧戊环-4-基) -氧基]-3-(噻吩-2-基)-丙胺 草酸盐；N-甲基-3- [(苯并[1， 3] 二氧戊环-4-基)-氧基]-3-(噻吩-2-基)-丙胺.草酸盐；N， N-二乙基-3- [(苯并[1， 3] 二氧戊环-4-基) -氧基]-3-(噻吩-2-基)-丙胺.草酸盐；l- [3- (苯并[1， 3] 二氧戊环-4-基-氧基)-3-(噻吩-2-基)-丙基]-吡咯烷.草酸盐；1- [3-(苯并[1， 3] 二氧戊环-4-基-氧基)-3-(噻吩-2-基)-丙基]-哌啶■草酸盐；N， N-二甲基- [3-(苯并[1， 3] 二氧戊环-4-基-氧基)-3-(呋喃-2-基)]-丙胺 草酸盐；N-曱基-[3-(苯并[1, 3] 二氧戊环-4-基-氧基)-3-(呋喃-2-基)]-丙胺 草酸盐；N， N-二曱基-3-[(苯并[1， 4] 二氧六环-5-基-氧基)-3-(噻吩-2-基)-丙胺] 草酸盐；N-甲基-3- [(苯并[1， 4] 二氧六环-5-基-氧基)-3- (噻吩-2-基)-丙胺].草酸盐；和N， N-二甲基-3- [(苯并[1， 4] 二氧六环-5-基-氧基)-3- (呋喃-2-基)丙胺] 草酸盐。可以按照以下方法制备本专利技术的胺类化合物具体来说，将乙酰基噻吩或乙酰基呋喃与二烷基胺及多聚甲醛溶 于无水乙醇，滴加浓盐酸至pH为3-4，加热回流6-10h，反应得到3-二烷基氨基-l-(噻吩/呋喃-2-基)-l-丙酮盐酸盐碱化，得到游离碱， 该游离碱与LiAlH,反应，得到羟基衍生物，反应溶剂为无水四氢呋喃， 反应温度为-5。C至室温，反应时间1-5h;将羟基化合物在三苯基膦和 偶氮二甲酸二乙酯作用下与4-羟基-苯并[1，3]二氧戊环或5-羟基-苯 并[1， 4] 二氧六环反应得到N原子上为双烷基取代的目标化合物，反应 溶剂为无水四氢呋喃，反应温度为-5。C至室温，反应时间12-36h; N 原子上为双烷基取代的目标化合物在氯曱酸苯酯作用下脱去一个取代 基得到N原子上为单烷基取代的目标化合物。类似地，用四氢吡咯或哌啶代替二烷基胺进行上述反应，可以得 到R!和112与N原子相连一起形成五或六元杂环的目标化合物。目标化合物的游离碱与相应的酸作用，得到目标化合物的盐。本专利技术还提供式I所示的胺类化合物的药学上可接受的盐，这些盐可以由I所示的胺类化合物分子中的氨基与各种无机酸，如盐酸、 硫酸、氢溴酸或磷酸形成，也可以由I所示的胺类化合物分子中的氨 基与各种有机酸如草酸、马来酸、苯曱酸、富马酸等形成。草酸盐是优选的。本专利技术还提供了含有式I所示的胺类化合物或其药学上可接受的 盐作为活性成分以及适合的载体或赋型剂的药物组合物。所述的载体或赋形剂包括但不限于离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂， 血清蛋白如人血白蛋白，緩沖物质如磷酸盐，甘油，山梨酸，山梨酸 钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸 鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶态二氧化硅， 三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素 钠，聚丙烯酸酯，蜂蜡，羊毛脂等。可以按照本领域技术人员已知的 常规方法将本专利技术药物组合物制成溶液剂、片剂、胶嚢或注射剂等。本专利技术式I所示的胺类化合物或其药学上可接受的盐及其药物组 合物可用于抗抑郁治疗。本专利技术式I所示的胺类化合物或其药学上可接受的盐或含有它们 的药物组合物可以通过口服，非肠道用药，如皮下、静脉、肌内、腹 膜内等途径给药，或可借助一种外植储器用药。其中优选口服或注射 给药。另外需要指出，本专利技术化合物的使用剂量和使用方法取决于诸多 因素，包括患者的年龄、体重、性别、自然健康状况、营养状况、化 合物的活性强度、服用时间、代谢速率、病症的严重程度以及诊治医 师的主观判断。优选的使用剂量介于0. 01 100mg/kg体重/天，其中 最优剂量在0.1~10 rag/kg体重/天。具体实施例方式通过下面的实施例可以对本专利技术进行进一步的描述，然而，本发 明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本专利技术的精神和范围的前提下，可以对本专利技术进行各种变化和修饰。实施例1. N，N-二甲基-3-[(苯并[1, 3]二氧戊环-4-基)-氧 基]-3-(噻吩-2-基)-丙胺 草酸盐(IJ的制备1. 13-二曱氨基-1-(噻吩-2-基本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ所示的胺类化合物，或其药学上可接受的盐类：　＊＊＊　Ⅰ　其中，　Ｘ代表Ｓ或Ｏ；　Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］各自独立代表Ｈ或Ｃ↓［１－３］烷基，或者Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］可以与它们所连接的Ｎ原子一起形成五或六元杂环； 　ｎ为１或２。

【技术特征摘要】
1、式I所示的胺类化合物，或其药学上可接受的盐类其中，X代表S或O；R1和R2各自独立代表H或C1-3烷基，或者R1和R2可以与它们所连接的N原子一起形成五或六元杂环；n为1或2。2、 权利要求1的化合物，其中， X代表S或0;r,和R2各自独立代表H或Cw烷基； n为1或2。3、 权利要求1的化合物，其中， X代表S或0;r,和R2各自独立代表H、曱基或乙基； n为1或2。4、权利要求1的化合物，其中， X代表S或0;R！和R2与它们所连接的N原子一起形成选自吡咯环或哌啶环的五或 六元杂环；n为1或2。5、 权利要求1-4任一项的化合物，其中所述的药学上可接受的盐 类为草酸盐。6、 权利要求l的化合物，选自N，N-二曱基-3-[(苯并[1， 3]二氧戊环-4-基)-氧基]-3-(噻吩-2-基)-丙胺.草酸盐；N-甲基-3- [(苯并[1， 3] 二氧戊环-4-基)-氧基]-3-(噻吩-2-基)-丙胺.草酸盐；N，N-二乙基-3-[(苯并[1， 3]二氧戊环-4-基)-氧基]-3-(噻吩-2-基)-丙胺.草酸盐；1- ...

【专利技术属性】
技术研发人员：仲伯华，张有志，张艳萍，薛瑞，何新华，李云峰，陈红霞，赵楠，李美英，
申请(专利权)人：中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]