本发明专利技术公开了一种芳烷醇哌啶衍生物及其作为抗抑郁症药物的应用，本发明专利技术涉及所述芳烷醇哌啶衍生物对５－ＨＴ、ＮＡ及ＤＡ的再摄取具有三重抑制作用，其抗抑郁作用比目前临床上使用的单一作用靶点的抗抑郁药，如地西帕明、氟西汀及双重作用靶点的抗抑郁药，如文拉法辛、度洛西汀可能具有更广的适应症及较小的神经毒副反应。该衍生物可以组合物的形式通过口服、注射等方式施用于需要这种治疗的患者。该衍生物为具有以下结构通式化合物或其游离碱或盐。
Piperidine piperidine derivatives and their use as antidepressant drugs
The invention discloses an aryl alkanol piperidine derivatives and their use as anti depression drugs, the present invention relates to the aryl alkanol piperidine derivatives of 5 - HT, NA and DA have three heavy reuptake inhibition, anti depression effect than the single target of the current clinical use of antidepressants such as, Xipaming, fluoxetine and dual targets antidepressants such as venlafaxine, Lositin may have wider adaptation of neural diseases and smaller toxicity. The derivatives can be administered in the form of compositions to patients requiring such treatment by oral administration, injection, etc.. The derivative is a compound having the following formula, or a free base or salt thereof.
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种芳烷醇哌啶衍生物，以及该衍生物作为抗抑郁症药物的应用。技术背景抑郁症是当今危害人类身心健康最常见的精神疾病，其发病率占世界人口的5%左 右。严重地影响人类的身体健康及生活质量。预计到2020年，抑郁症将是危害人类健 康縮短寿命的第二大病症。目前，抗抑郁药物的作用机制尚未完全阐明。有明确疗效的药物基本作用于神经末 梢突触部位，通过调节突触间隙神经递质的水平而发挥治疗作用。其病因学的生化研究 表明抑郁症主要与中枢5-羟色胺(5-HT)、去甲肾上腺素(NA)、多巴胺(DA)、乙酰 胆碱(Ach)和Y-氨基丁酸(GABA)等5种神经递质相关。抗抑郁药可以分为早期的非选择性抗抑郁药和新型选择性再摄取抑制剂两大类。非 选择性抗抑郁药主要包括单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)和三环类抗抑郁药(TCAs);选 择性再摄取抑制剂主要有(1)选择性5-羟色胺(5-HT)再摄取抑制剂(SSRIs)，如氟西 汀(Fluoxetine)、帕罗西汀(Paroxetine)。 (2)去甲肾上腺素(NA)再摄取抑制剂(NRIs)， 如瑞波西汀(Reboxitine)。 (3)去甲肾上腺素能和特异性5 - HT再摄取抑制剂(NDRIs)，如 米氮平(Mirtazapine)。 (4) 5 - HT禾卩NA双重再摄取抑制剂(SNRIs)，如文拉法新 (Venlafaxine)和度洛西汀(DuIoxetine)。 (5)5-HT再吸收促进剂，如噻奈普汀(Tianeptine) 等。尽管已有不少抗抑郁症药用于临床，但某些药物因其反应率低，并有潜在的副作用， 仍有相当的病人经各种药物治疗无效，有的需求助于电惊厥治疗。因此，抗抑郁药的开发仍是新药研究的热点，许多制药业投入大量的资金用于开发更好的治疗药物。 目前全球抗抑郁药的研究趋势主要在两个方面其一是现有药物的二次开发。包括1)进一步开发药物的新适应症。2)改变现有药 物的剂型。其二是进一步开发新产品。通过寻找作用于新靶点或多重作用靶点的新结构类型化 合物，开发比现有市售药物的抗抑郁作用更佳、起效更快且安全性更高的新型抗抑郁药。专利(WO88/02365)公开了一种芳垸醇哌啶衍生物，用于治疗脑血管疾病。 目前，在抗抑郁症新药研究方面，选择性三重再摄取抑制剂的研究正在不断受到重 视，有望解决现有抗抑郁药的效应滞后问题，及提高有效性、增加安全性等问题。选择 性三重再摄取抑制剂，也称为"广谱"抗抑郁剂("broad spectrum" antidepressants),是 指能够同时选择性抑制与抑郁症密切相关的三种单胺递质5-HT、 NA和DA的再摄取的 化合物。三重再摄取抗抑郁剂目前还处于临床研究阶段。如由DOV Pharmaceutical公司研发 的三重再摄取抑制剂DOV-216303处于III期临床；葛兰素史克公司与NeuroSearch公司 共同开发的NS-2359目前正处于抗抑郁II期临床。这些单胺递质三重再摄取抗抑郁剂具 备效率高、起效迅速等优势，正成为抗抑郁领域关注的重点。在我国，对于抗抑郁创新 药物的研究和开发还处于起步阶段，尤其是对于作用于5-HT， NA与DA系统的三重途 径的新型抗抑郁药的研究，更成为人们关注的重要课题。
技术实现思路
本专利技术需要解决的技术问题之一是公开一类芳烷醇哌啶衍生物，以克服现有技术存 在的起效慢、疗效低、副作用大、安全性差等缺陷，以满足人们治疗抑郁症的需要； 本专利技术需要解决的技术问题之二是公开上述衍生物作为抗抑郁症药物的应用。 本专利技术所述的烷醇哌嗪衍生物为具有以下结构通式的化合物或其游离碱或盐-所述盐为盐酸盐、溴氢酸盐、硫酸盐、三氟醋酸盐或甲磺酸盐等，优选的盐为盐酸盐、溴氢酸盐，其盐可含0.5-3分子的结晶水<image>image see original document page 11</image>R!代表氢、C,一Cs的垸基、C,一Cs的卤代烷基、Cs的脂肪环或C6的脂肪环、苯或 取代苯基等中的一种；R2代表氢、Ci一Cs的垸基、d — Cs的卤代垸基、C5的脂肪环或Cs的脂肪环、苯或 取代苯基等中的一种；R3, R4, Rs分别代表氢、d—C3的烷基、Ci一C3的卤代烷基、Cs的脂肪环、Q的 脂肪环、苯、取代苯基、羟基、甲氧基、乙氧基、氨基、取代氨基、卤素、羧酸、羧酸 酯、硝基或乙腈等中的一种；W代表C， N， 0;X代表氢、羟基、d—C3的烷氧基； Y代表C， N ;Z代表含C、 S、 N、 0的五圆环或六圆环；n= 1,2,3; m = 0,l,2, 3;一，代表单键或者双键；结构中的不对称碳为非手性和手性碳原子；所说的取代苯基为苯环上含有1至4个取代基，其取代基可以是齒素、羟基、烷氧 基或氨基基团。所说的取代氨基为氨基上含C,一C3的烷基或d — C3的卤代烷基基团。 其中(1)当R!代表氢，X代表氢，^代表单键，W代表C， 111 = 0时，AT2不为Hal为卤素；(2)当R!代表氢，X代表氢，^代表环外双键，W代表C， m^0时，Ai2不为:Hal为卤素；本
技术实现思路
优选的化合物包括V-l Threo-4-苄基-N- 乙基哌啶、V-2 Erythro-4-苄基-N- 乙基哌啶、V-3 Threo-4-苄基-N- 乙基哌啶、V-4 Erythro-4-苄基-N- 乙基哌啶、V-5 Threo-4-苄基-N- 乙基哌啶、V-6 Erythro-4-苄基-N- 乙基哌啶、V-7 4-苄基-N- 乙基哌啶、V-8 4-苄基-N- 乙基哌啶、V-94-苄基-N- 丙基哌啶、 V-IO4-苄基-N- 丙基哌啶、V-l 1 Threo-4- (4_氟苄基)-N- 乙基哌 啶、V-12 Erythro-4- (4-氟苄基)-N- 乙基 哌啶、V-l3Threo-4-苄基-4-羟基-N- 乙基哌 啶、V-14Erythro-4-节基-4-羟基-N- 乙基 哌啶、V-15Threo-4-节基-4-羟基-N- 乙基哌 啶、V-16Erythro-4-节基-4-羟基-N- 乙基 哌啶、V-17Threo-4-节基-4-羟基-N- 乙基哌啶、 V-18Erythro-4-节基-4-羟基-N- 乙基哌啶、 V-19 4-苄基-4-羟基-N-乙基哌啶、 V-204-节基-4-羟基-N- 丙基哌啶、 V-21Threo-4- (4-氯苄基)-4-羟基-N- 乙基哌啶、V-224-(4-氯苄基)-4-羟基-N- 乙基哌 啶、V-23Threo-4- (4-氟苄基)-4-羟基-N- 乙基哌啶、V-24 Erythro-4- (4-氟苄基)-4-羟基-N- 乙基哌啶、V-25 Threo-4- (3， 4-二氯苄基)-烯基-N- 乙基呢啶、V-26Erythro-4-(3, 4-二氯苄基)-烯基-N-乙基哌啶、V-27Threo-4-苄基-烯基-N- 乙基哌啶、 V-28Erythro-4-节基-烯基-N- 乙基哌啶、 V-29 Threo-4- (3, 4-二氯苄基)-烯基-N- 乙基哌啶、V-304-(3, 4-二氯苄基)-烯基-N- 乙基 哌啶、V-314-苄基-烯基-N- 乙基哌啶本文档来自技高网...
【技术保护点】
芳烷醇哌啶衍生物，其特征在于，为具有以下结构通式的化合物或其游离碱或盐： ＊＊＊ 其中： Ａｒ↓［１］代表：＊＊＊ Ａｒ↓［２］代表：＊＊＊； Ｒ↓［１］代表氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］的烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［ ５］的卤代烷基、Ｃ↓［５］的脂肪环或Ｃ↓［６］的脂肪环、苯或取代苯基中的一种； Ｒ↓［２］代表氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］的烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］的卤代烷基、Ｃ↓［５］的脂肪环或Ｃ↓［６］的脂肪环、苯或取代苯基中的一种； Ｒ ↓［３］，Ｒ↓［４］，Ｒ↓［５］分别代表氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］的烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］的卤代烷基、Ｃ↓［５］的脂肪环、Ｃ↓［６］的脂肪环、苯、取代苯基、羟基、甲氧基、乙氧基、氨基、取代氨基、卤素、羧酸、羧酸酯、硝基或乙腈中的一种； Ｗ代表Ｃ，Ｎ，Ｏ； Ｘ代表氢、羟基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］的烷氧基； Ｙ代表Ｃ，Ｎ； Ｚ代表含Ｃ、Ｓ、Ｎ、Ｏ的五圆环或六圆环； ｎ＝１，２，３；ｍ＝０，１，２，３； ＊代表单键或者双键； 其中： （１）当Ｒ↓［１］代表氢，Ｘ代表氢，＊代表单键，Ｗ代表Ｃ，ｍ＝０时，Ａｒ↓［２］不为： ＊＊＊ Ｈａｌ为卤素； （２）当Ｒ↓［１］代表氢，Ｘ代表氢，＊代表环外双键，Ｗ代表Ｃ，ｍ＝０时，Ａｒ↓［２］不为： ＊＊＊ Ｈａｌ为卤素。...
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：李建其，高凯，蔡王平，郑永勇，
申请(专利权)人：江苏国华投资有限公司，上海医药工业研究院，
类型：发明
国别省市：32[中国|江苏]
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