一类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其应用制造技术

本发明专利技术公开了一类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其应用。该组蛋白去乙酰化酶抑制剂可用于治疗恶性肿瘤及与分化和增殖有关的疾病。该组蛋白去乙酰化酶抑制剂为具有以上结构通式的化合物或其盐。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一类组蛋白去乙酰化酶抑制剂以及该类小分子化合物在治疗恶性肿瘤 及与分化和增殖相关疾病方面的应用。
技术介绍
染色质的组蛋白乙酰化和去乙酰化是调节基因表达的关键环节之一，而异常的基因 表达是肿瘤及一些遗传和代谢疾病发生的分子生物学基础。组蛋白的乙酰化程度，有组 蛋白乙酰化酶(HAT)和组蛋白去乙酰化酶(HDAC)协调控制。当HDAC过度表达并 被转录因子募集，就会导致特定基因的不正常抑制，从而导致肿瘤和其它疾病。据以下 文献报道，HDAC的活性与癌症、免疫性疾病、某些精神类、心血管类疾病的发生有关。 实验证明，HDAC抑制剂会使染色质组蛋白乙酰化水平提高，因此导致特定基因激活表 达，相应的导致细胞的末端分化或癌细胞的调亡。初步的临床研究表明，人类可以安全 地通过抑制HDAC的活性来获得组蛋白高乙酰化水平。因此，HDAC已成为目前肿瘤 化疗药物研发领域最新、最热门的靶标。文献-(1) Sn.ft.WJbwma/q/T^annaco/ogy (2007), 150(7), 862-872. .(2) t& C/^w&^y (2008), 16(9), 5254-5265.(3) rOM(U朋邓67(2006)， 103(5), 1587-1592. (5)/owm"/o/6/owW"'"e <fe Wo/ec/wo/ogy 2006(2), 13474.组蛋白去乙酰酶是个很大的家族，基于序列的相同性可以把它分为三类，第一类 是rpd3相似蛋白HDAC1、 HDAC2、 HDAC3、 HDAC8、 HDAC11这类酶含有大约 400-500个氨基酸，主要存在于细胞核中；第二类是酵母HDA1相似蛋白HDAC4、 HDAC5、 HDAC6、 HDAC7、 HDAC9、 HDAC10 ，这类蛋白是含有约1000个氨基酸 的蛋白，其催化部位主要是在肽的C-端，但是其中HDAC6还含有一个复制的催化中 心在N-端；第三类是酵母SIR-2类似蛋白，这类蛋白含有烟酰胺嘌呤二核苷酸^八0+)-相存活性。上述大多数亚型具有结构相似性。从原核生物到真核生物都具有这些蛋白， 但是大多数还没有得到定性的研究。目前国外已报道了几种类型的组蛋白去乙酰化酶抑制剂，基于它们的化学结构将其 分为以下几种(1) 羟肟酸(Hydroxamic acid)类，如曲古抑菌素(TSA)， Suberolanilide hydroxamic acid (SAHA);(2) 环肽类，如Apicidin;(3) 苯酰胺(benzamides)类，如MS-275;(4) 短链和芳香脂肪酸类，如丁酸钠；(5) 杂环化合物类，如Depudecina。以上各类抑制剂中，第一类即羟肟酸类，属可逆性HDAC抑制剂。代表药物SAHA， 是目前唯一上市的组蛋白去乙酰化酶抑制剂。该药于2006年10月6日获得美国FDA 批准，用于其它药物治疗时或治疗后仍不能治愈、或恶化、或病情反复情况下的转移性皮 肤T淋巴细胞瘤(CTCL)。第二类环肽类为结构复杂的HDAC抑制剂，同样具有一般 HDAC抑制剂的结构特征，如包含疏水性氨基酸的大环充当酶表面识别区域，以及间疏 基和与金属离子键合的功能基团。第三类即苯酰胺(benzamides)类，体外作用效果较第 一类和第二类差，但体内效果较好，选择性强，是目前研究的热点。其代表物MS-275 目前已进入n期临床试验阶段。第四类总体来讲抑制活性较弱，需与其它药物组和试验 才能产生较强作用。最后一类并不具有一般HDAC抑制剂结构特征而具有HDAC抑制作用。由于组蛋白去乙酰化酶亚型结构的相似性，现有的大多数组蛋白去乙酰化酶抑制剂 并不具有亚型选择性，通常同时抑制多个亚型，造成一定的毒副反应，从而影响了成药 性。因此，设计合成高选择性的组蛋白去乙酰化酶抑制剂，以得到疗效好，毒副作用， 低，安全性高的新型抗恶性肿瘤剂是目前该领域的研究热点及技术难点。
技术实现思路
本专利技术需要解决的技术问题之一是公开一类组蛋白去乙酰化酶抑制剂，以满足临床 应用的需要；本专利技术需要解决的技术问题之三是在于公开所述组蛋白去乙酰化酶抑制剂在制备 抗恶性肿瘤及治疗与分化和增殖相关疾病药物中的应用。本专利技术所说的组蛋白去乙酰化酶抑制剂，为具有如下化学结构通式的化合物或其盐其中，A为芳环或杂环，可以含有1至4个取代基，其取代基可以是卤素、氨基、 羟基、硝基、氰基、l至4个碳原子的烷基、l至4个碳原子的烷氧基、l至4个碳原 子的氨烷基、1至4个碳原子的烷氨基、2至4个碳原子的酰基、2至4个碳原子的酰氨 基、1至4个碳原子的硫代垸基、三氟甲基、l至4个碳原子的羧基、l至4个碳原子 的哮氧基羰基、苯基或杂环取代基；X为共价键、1至4个碳原子的垸撑或含有-O-、 -S-、 -NH-的线性结构、环状结构 或线性结构与环状结构的组合；R,，R2为氢、d —Cs的垸基、Cs,或C6的脂肪环，苯基或取代苯基；R3为氢、-011或-^12; Y为N，C;m = 0,l，2,3 ，且当Y为C时，m#0; n = 0,1,2,3;本专利技术所述的"芳环"，具有芳香性的环状结构，可含有取代基；所述的取代苯基为苯环上含有1至4个取代基，其取代基可以是卤素、羟基、硝基、 氰基、烷氧基、l至4个碳原子的烷基或氨基基团；所述的"杂环"，是指含一个或多个杂原子(氮、氧、硫)的饱和或不饱和杂环，如四 氢吡咯、二氢吡唑、哌啶、吗啉、咪唑或吡啶等；所述的卤素优选氟、氯、溴或碘；所述的1至4个碳原子的垸基，优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁 基或特丁基等；所述的1至4个碳原子的烷氧基优选甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁 氧基或异丁氧基等；所述的1至4个碳原子的氨基垸基优选氨基乙基、1-氨基丙基或2-氨基丙基等； 所述的1至4个碳原子的垸基氨基优选N-甲氨基、N-乙氨基或N-异丙氨基； 所述的2至4个碳原子的酰基优选乙酰基、丙酰基或异丁酰基等； 所述的2至4个碳原子的酰氨基优选乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基或异丁酰氨基等；所述的2至4个碳原子的硫代垸基优选甲硫基、乙硫基或丙硫基等； '所述的1至4个碳原子的烷撑优选甲撑或乙撑等； 所述的盐为盐酸盐、溴氢酸盐、硫酸盐、三氟醋酸盐或甲磺酸盐，所说的盐含0.5-3 分子的结晶水。优选的化合物包括:V-lN-(2-氨基苄基)-4-苯甲酰胺、 V-2N-(2-吡啶基)-4-苯甲酰胺、 V-3N-(3-吡啶基)-4-苯甲酰胺、 V-4N-(2-氨基-3-吡啶基)-4-苯甲酰胺、 V-5N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-苯甲酰胺、 V-6N--4-苯甲酰胺、V-71^-(2-氨基-4-吡啶基)-4-V-81^-(2-氨基-3-吡啶基)-4-V-9 N-(2-氨基-3-吡啶基)-4-苯甲酰胺、 (4-甲基节氧酰基)氨甲基]苯甲酰胺、 (4-甲氧基苄氧酰基)氨甲基]苯甲酰胺、 (4-甲氧基苄氧酰基)氨甲基]苯甲酰胺、 (3， 4， 5-三甲氧基苄氧酰基)氨甲基]苯甲酰胺、 (3， 4， 5-三甲氧基苄氧酰基)氨甲基]苯甲酰胺， (4-硝基苄氧酰基)氨甲基]苯甲酰胺、 (4-氨基苄氧酰基)氨甲基]苯甲酰胺、 (4-硝基苄本文档来自技高网...

【技术保护点】
一类组蛋白去乙酰化酶抑制剂，其特征在于，为具有如下化学结构通式的化合物或其盐：　＊＊＊　其中，Ａ为芳环或杂环，含有１至４个取代基；　Ｘ为共价键、１至４个碳原子的烷撑或含有－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－的线性结构、环状结构或线性结 构与环状结构的组合；　Ｒ↓［１］，Ｒ↓［２］为氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］的烷基、Ｃ↓［５］或Ｃ↓［６］的脂肪环，苯基或取代苯基；　Ｒ↓［３］为氢、－ＯＨ或－ＮＨ↓［２］；　Ｙ为Ｎ，Ｃ；　ｍ＝０，１，２，３，且当Ｙ为Ｃ 时，ｍ≠０；　ｎ＝０，１，２，３。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：李建其，冯娟，蔡王平，
申请(专利权)人：江苏国华投资有限公司，上海医药工业研究院，
类型：发明
国别省市：32[中国|江苏]