本发明专利技术公开了一种Ｎ－（２－氨基－４－吡啶基）－苯甲酰胺衍生物及其应用，为一类组蛋白去乙酰化酶抑制剂。所述蛋白去乙酰化酶抑制剂可用于治疗癌症、白血病及与分化和增殖有关的疾病。该组蛋白去乙酰化酶抑制剂为具有以下结构通式的化合物或其盐：
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及N- (2-氨基-4-吡啶基)-苯甲酰胺衍生物，一类组蛋白去乙酰化酶抑 制剂在治疗癌症、白血病及与分化和增殖相关疾病方面的应用。
技术介绍
染色质的组蛋白乙酰化和去乙酰化是调节基因表达的关键环节之一，而异常的基 因表达是肿瘤及一些遗传和代谢疾病发生的分子生物学基础。组蛋白的乙酰化程度，有组 蛋白乙酰化酶(HAT)和组蛋白去乙酰化酶(HDAC)协调控制。当HDAC过度表达并被转录 因子募集，就会导致特定基因的不正常抑制，从而导致肿瘤和其它疾病。据以下文献报道， HDAC的活性与癌症、免疫性疾病、某些精神类、心血管类疾病的发生有关。实验证明，HDAC 抑制剂会使染色质组蛋白乙酰化水平提高，因此导致特定基因激活表达，相应的导致细胞 的末端分化或癌细胞的调亡。初步的临床研究表明，人类可以安全地通过抑制HDAC的活性 来获得组蛋白高乙酰化水平。因此，HDAC已成为目前肿瘤化疗药物研发领域最新、最热门 的靶标。文献(1)British Journal of Pharmacology(2007)，150(7)，862—872.(2)Bioorganic & Medicinal Chemistry(2008),16(9),5254-5265.(3)WO 2003083067(4)Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America(2006)，103(5)，1587-1592.(5)Journal of biomedicine & biotechnology 2006(2),13474.组蛋白去乙酰酶是个很大的家族，基于序列的相同性可以把它分为三类，第一类 是rpd3相似蛋白HDAC 1、HDAC2、HDAC3、HDAC8、HDAC11这类酶含有大约400-500个氨基酸， 主要存在于细胞核中；第二类是酵母HDAl相似蛋白HDAC4、HDAC5、HDAC6、HDAC7、HDAC9、 HDAC10，这类蛋白是含有约1000个氨基酸的蛋白，其催化部位主要是在肽的C-端，但是其 中HDAC6还含有一个复制的催化中心在N-端；第三类是酵母SIR-2类似蛋白，这类蛋白含 有烟酰胺嘌呤二核苷酸(NAD+)-相存活性。上述大多数亚型具有结构相似性。从原核生物 到真核生物都具有这些蛋白，但是大多数还没有得到定性的研究。目前国外已报道了几种类型的组蛋白去乙酰化酶抑制剂，基于它们的化学结构将 其分为以下几种(1)羟厢酸(Hydroxamic acid)类，如曲古抑菌素(TSA)，Suberolanilide hydroxamic acid (SAHA)；(2)环肽类，如 Apicidin ；(3)苯酰胺(benzamides)类，如 MS-275 ；(4)短链和芳香脂肪酸类，如丁酸钠；(5)杂环化合物类，如D印udecina。以上各类抑制剂中，第一类即羟肟酸类，属可逆性HDAC抑制剂。代表药物SAHA，是 目前唯一上市的组蛋白去乙酰化酶抑制剂。该药于2006年10月6日获得美国FDA批准， 用于其它药物治疗时或治疗后仍不能治愈、或恶化、或病情反复情况下的转移性皮肤T淋 巴细胞瘤(CTCL)。第三类即苯酰胺(benzamides)类，体外作用效果较第一类差，但体内效 果较好，选择性强，是目前研究的热点。MS-275与CI-994是其代表药物。由于组蛋白去乙酰化酶亚型结构的相似性，现有的大多数组蛋白去乙酰化酶抑制 剂并不具有亚型选择性，通常同时抑制多个亚型，造成一定的毒副反应，从而影响了成药 性。因此，设计合成高选择性的组蛋白去乙酰化酶抑制剂，以得到疗效好，毒副作用，低，安 全性高的新型抗恶性肿瘤剂是目前该领域的研究热点及技术难点。
技术实现思路
本专利技术需要解决的技术问题之一是公开一类N-(2-氨基-4-吡啶基)_苯甲酰胺 衍生物，其为新型的组蛋白去乙酰化酶抑制剂，以满足临床应用的需要；本专利技术需要解决的技术问题之二是在于公开所述组蛋白去乙酰化酶抑制剂在制 备抗恶性肿瘤及治疗与分化和增殖相关疾病药物中的应用。本专利技术所说的组蛋白去乙酰化酶抑制剂，为具有如下化学结构通式的化合物或其Trrt. 其中，其中R为氢、1至5个碳原子的烷基、C5或C6的脂肪环、芳环或杂环，芳环或 杂环可以含有1至4个取代基，其取代基可以是卤素、氨基、羟基、硝基、氰基、1至4个碳原 子的烷基、1至4个碳原子的烷氧基、1至4个碳原子的氨烷基、1至4个碳原子的烷氨基、2 至4个碳原子的酰基、2至4个碳原子的酰氨基、1至4个碳原子的硫代烷基、三氟甲基、1至 4个碳原子的羧基、1至4个碳原子的烷氧基羰基、苯基或杂环取代基；R1为氢、C1-C5的烷基、C5,或C6的脂肪环，苯基或取代苯基；n = 0，l，2，3。本专利技术所述的“芳环”，具有芳香性的环状结构，可含有取代基；所述的取代苯基为苯环上含有1至4个取代基，其取代基可以是卤素、羟基、硝基、 氰基、1至4个碳原子的烷氧基、1至4个碳原子的烷基或氨基基团；所述的“杂环”，是指含一个或多个杂原子(氮、氧、硫)的饱和或不饱和杂环，如四 氢吡咯、二氢吡唑、哌啶、吗啉、咪唑或吡啶等；所述的卤素优选氟、氯、溴或碘；所述的1至4个碳原子的烷基，优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或 特丁基等；所述的1至4个碳原子的烷氧基优选甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧 基或异丁氧基等；所述的1至4个碳原子的氨基烷基优选氨基乙基、1-氨基丙基或2-氨基丙基等；所述的1至4个碳原子的烷基氨基优选N-甲氨基、N-乙氨基或N-异丙氨基；所述的2至4个碳原子的酰基优选乙酰基、丙酰基或异丁酰基等；所述的2至4个碳原子的酰氨基优选乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基或异丁酰氨基 等；所述的2至4个碳原子的硫代烷基优选甲硫基、乙硫基或丙硫基等；所述的盐为盐酸盐、溴氢酸盐、硫酸盐、三氟醋酸盐或甲磺酸盐，所说的盐含0. 5-3 分子的结晶水。优选的化合物包括V--IN-(2-氨基-4-_吡啶基)-4_-(乙酰氨甲基)苯甲酰胺、V--2N- (2-氨基-4-_吡啶基)-4_-(丙酰氨甲基)苯甲酰胺、V--3N- (2-氨基-4-_吡啶基)-4_-(丁酰氨甲基)苯甲酰胺、V--4N- (2-氨基-4-_吡啶基)-4_-(环己酰氨甲基)苯甲酰胺、V--5N- (2-氨基-4-_吡啶基)-4_-(苯甲酰氨甲基)苯甲酰胺、V--6N- (2-氨基-4-_吡啶基)-4_-苯甲酰胺、V--7N- (2-氨基-4-_吡啶基)-4_-苯甲酰胺、V--8N- (2-氨基-4-_吡啶基)-4_-苯甲酰胺、V--9N- (2-氨基-4--吡啶基)ι-_(乙酰氨基)苯甲酰胺、V--10N-(2-氨基一ι- 吡啶基)-ζ(丙酰氨基)苯甲酰胺、V--IlN-(2-氨基-ζι-吡啶基)-ζ(丁酰氨基)苯甲酰胺、V--12N-(2-氨基-ζι-吡啶基)-ζt-(环己酰氨基)苯甲酰胺、V--13N-(2-氨基-ζι-吡啶基)-ζ(苯甲酰氨基)苯甲酰胺、V--14N-(2-氨基一ι-吡啶基)-ζt-苯甲酰胺、V--15N-(2-氨基一ι-吡啶基)-ζt-苯甲酰胺本文档来自技高网...
【技术保护点】
Ｎ－（２－氨基－４－吡啶基）－苯甲酰胺衍生物，其特征在于，为具有如下化学结构通式的化合物或其盐：＊＊＊其中，其中Ｒ为氢、１至５个碳原子的烷基、Ｃ↓［５］或Ｃ↓［６］的脂肪环、芳环或杂环，Ｒ↓［１］为氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］的烷基、Ｃ↓［５］，或Ｃ↓［６］的脂肪环，苯基或取代苯基；ｎ＝０，１，２，３。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：李建其，冯娟，蔡王平，张子学，殷涛，
申请(专利权)人：江苏国华投资有限公司，上海医药工业研究院，
类型：发明
国别省市：32
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。