制备罗氟司特的方法技术

本发明专利技术涉及一种制备高纯度的罗氟司特的方法。该方法包括用４－氨基－３，５－二氯吡啶的阴离子（Ⅰ）与３－环丙基甲氧基－４－二氟甲氧基苯甲酸的活性衍生物（Ⅱ）反应，其特征是：所述的４－氨基－３，５－二氯吡啶阴离子与３－环丙基甲氧基－４－二氟甲氧基苯甲酸的活性衍生物的摩尔比为１．５至３，优选１．８－２．７，进一步优选２－２．５，最优为２．２。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种新型的制备N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰胺(INN罗氟司特(Roflumilast))的改进方法。
技术介绍
国际专利申请WO95/01338描述了二烷氧基取代的苯甲酰胺(包括罗氟司特)的制备方法及其作为PDE4抑制剂的用途。国际专利申请WO94/02465和WO93/25517也描述了二烷氧基取代的苯甲酰胺的制备。国际专利申请WO03/070279记载了含罗氟司特的口服制剂。国际专利申请WO03/099334描述了含罗氟司特的局部药用制剂。OrganicProcess Research & Development 2，157-168(1998)公开了3-(环戊氧基)-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基苯甲酰胺(INN吡拉米司特(Piclamilast))的改进合成法。在国际专利申请WO94/02465和WO93/25517中，二烷氧基取代的苯甲酰胺由如下通式的苯甲酸活性衍生物与通式为R3NH2的胺反应制得。 所述的活性苯甲酸衍生物为酰卤，尤其是酰氯，或酸酐。该反应可在碱，如有机碱，例如三乙胺，在环状碱，例如N-甲基吗啉或吡啶，或者在碱金属氢化物，例如氢化钠的存在下，在惰性溶剂，例如四氢呋喃、二甲基甲酰胺或二氯甲烷中进行。在WO93/25517中，3-(环戊氧基)-N-(3，5-二氯吡啶-4-)-4-甲氧基苯甲酰胺(INN吡拉米司特)由已经用N-甲基吗啉去质子化的3-环戊基-4-甲氧基苯甲酸与4-氨基-3，5-二氯吡啶在四氢呋喃中反应得到。在WO94/02465中，3-(环戊氧基)-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基苯甲酰胺(INN吡拉米司特)是通过将3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯甲酰氯与4-氨基-3，5-二氯吡啶混合并随后熔融制得的。在WO95/01338描述的罗氟司特的制备方法中，将0.0275mol 3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰氯的四氢呋喃溶液滴加到0.03mol4-氨基-3，5-二氯吡啶和0.066mol NaH(在矿物油中)的四氢呋喃悬浮液中，反应温度为15-20℃。在Organic Process Research & Development 2，157-168(1998)中所述的3-(环戊氧基)-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基苯甲酰胺(INN吡拉米司特)的改进合成法中，首先将0.218mol的KOtBu在90℃下加入到0.22mol的4-氨基-3，5-二氯吡啶中，然后加入0.2mol 3-环戊氧基-4-甲氧基苯甲酰氯的溶液。混合物在回流温度下沸腾一段时间后，再次冷却至90℃，再加入0.218mol的KOtBu，然后将混合物再次在回流温度下沸腾，此后，用本领域技术人员公知的方法对反应混合物进行后处理。不论是WO93/25517和WO94/02465所述的制备吡拉米司特的方法，还是WO95/01338所述的制备罗氟司特的方法，看起来都不适合于在工业上制备高纯度的罗氟司特。虽然，在Organic Process Research & Development 2，157-168(1998)中记载的用于制备3-(环戊氧基)-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基苯甲酰胺(INN吡拉米司特)的改进方法已经优化得在工业上具有可操作性，但是将该方法类似地应用于制备罗氟司特时，会导致形成大于3％重量的副产物N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-3环丙基甲氧基-4-羟基苯甲酰胺，该副产物甚至在多次重结晶后都不能减少。
技术实现思路
令人惊奇的是，现在已经发现，当3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的活性衍生物与过量的4-氨基-3，5-二氯吡啶的阴离子反应时，副产物，尤其是以上提到的副产物的形成能够充分得到避免。因此，本专利技术的第一个方面，涉及制备罗氟司特的方法，它是通过使4-氨基-3，5-二氯吡啶的阴离子(1)与3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的活性衍生物(2)反应得到的，其特征是所使用的4-氨基-3，5-二氯吡啶阴离子与3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的活性衍生物的摩尔比为至少1.5且至多为3，优选至少1.8且至多2.7，进一步优选至少2且至多2.5，最优选2.2。式(1)中A+为阳离子，例如，碱金属阳离子，优选钾离子。式(2)中的LG为合适的离去基团，优选氯原子、溴原子或式OC(O)-C1-4烷基基团。LG特别优选为氯原子。在式OC(O)-C1-4烷基中，C1-4烷基是指含有1-4个碳原子的直链或支链烷基基团。可以提及的实例是丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、丙基、异丙基、乙基和甲基。4-氨基-3，5-二氯吡啶的阴离子(1)与3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的活性衍生物(2)的反应可在所有常规的惰性溶剂中完成，例如二氯甲烷、甲苯、二甲苯、二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮。优选使用二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮，特别优选使用二甲基甲酰胺。因此，本专利技术的另一方面，涉及一种上述的一种制备罗氟司特的方法，其特征是，使4-氨基-3，5-二氯吡啶的阴离子(1)与3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的活性衍生物(2)在选自二氯甲烷、甲苯、二甲苯、二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮的溶剂中反应，优选在二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮中反应，特别优选在二甲基甲酰胺中反应。用于转化的反应温度为0℃到所用溶剂的沸点。转化优选在15-40℃，进一步优选在20-30℃的温度下进行。因此，本专利技术的另一方面，涉及一种上述的制备罗氟司特的方法，其特征是，使4-氨基-3，5-二氯吡啶的阴离子(1)与3-环丙基甲氧基4-二氟甲氧基苯甲酸的活性衍生物(2)在0℃到所用惰性溶剂的沸点之间的温度下反应，优选15-40℃，特别优选20-30℃。在4-氨基-3，5-二氯吡啶的阴离子(1)与3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的活性衍生物(2)的反应中，可以或者将4-氨基-3，5-二氯吡啶的阴离子(1)、或者将3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的活性衍生物(2)加到相应的另外一种反应物中。但是，优选将3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的活性衍生物作为第二反应物加入到4-氨基-3，5-二氯吡啶的阴离子(1)中。3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的活性衍生物(2)可以是例如，相应的酰卤，特别是酰氯或酸酐(此时，LG相当于Cl、Br或OC(O)-C1-4烷基)。在此方面，优选酰卤，更进一步优选酰氯。因此，本专利技术的另一方面，涉及一种上述的制备罗氟司特的方法，其特征是，3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的活性衍生物为3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰卤，尤其是3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰氯。选自KOtBu、NaOtBu和LiOtBu的强碱特别适合于制备4-氨基-3，5-二氯吡啶阴离子，优选使用KOtBu。因此，本专利技术的另一方面，涉及一种上述的制备罗氟司特的方法，其特征是，使用选自KOtBu、NaOtBu或LiOtBu的碱来制备4-氨基-3，5-二氯吡啶阴离子，优选KOtBu。在此情况下，所用碱与4-氨基-3，5-二氯吡啶的摩尔比，有利的是为0.8-1.1，优本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备罗氟司特的方法，其是通过使４－氨基－３，５－二氯吡啶的阴离子（１）与３－环丙基甲氧基－４－二氟甲氧基苯甲酸的活性衍生物（２）反应而制备，＊＊＊其中，式（１）中的Ａ↑［＋］为阳离子，优选碱金属阳离子，特别优选钾离子，式（２ ）中的ＬＧ为合适的离去基团，优选氯原子、溴原子或式ＯＣ（Ｏ）－Ｃ↓［１－４］烷基的基团，特别优选氯原子，其特征是：所使用的４－氨基－３，５－二氯吡啶阴离子（１）与３－环丙基甲氧基－４－二氟甲氧基苯甲酸的活性衍生物（２）的摩尔比为至少 １．５和至多３。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：B科尔，B米勒，W帕洛施，
申请(专利权)人：尼科梅德有限责任公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]