本发明专利技术涉及１－［３－（６，７－二氢－１－甲基－７－氧代－３－丙基－１Ｈ－吡唑并［４，３－ｄ］嘧啶－５－基）－４－乙氧基苯磺酰基］－顺式－３，５－二甲基哌嗪枸橼酸盐或枸橼酸爱地那非（Ａｉｌｄｅｎａｆｉｌ？ｃｉｔｒａｔｅ）晶型Ｖ及其制备方法，本发明专利技术通过将枸橼酸爱地那非原料溶于蒸馏水中，搅拌，升温至回流温度，然后再加入丙酮溶液，继续搅拌保温，制得的产品经Ｘ射线粉末衍射仪、红外光谱仪测试，符合产品要求；本发明专利技术还涉及含有枸橼酸爱地那非晶型Ｖ的药物组合物及该晶型Ｖ用于制造治疗男性勃起功能障碍（ＥＤ）的药物中的应用。
Aildenafil citrate crystal V and its preparation and use
The invention relates to a 1 - 3 - (6, 7 - two hydrogen - 1 - methyl - 7 - oxo - 3 - propyl - 1H - pyrazolo - 4, 3 - D - 5 - pyrimidine base) - 4 - ethoxy benzene sulfonyl - cis - 3, 5 two - methyl piperazine citrate or aildenafil citrate (Aildenafil? Citrate) V crystal and its preparation method, the invention combines aildenafil citrate raw materials dissolved in distilled water, stirring, heating to reflux temperature, then adding acetone solution, stirring insulation, prepared by X ray diffraction, infrared spectrometer, the invention also meets the requirements for the product; relates to pharmaceutical compositions containing citric acid alidenafil crystal V and the crystal type of V is used to make the treatment of male erectile dysfunction (ED) application in medicine.
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及1-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-lH-吡唑并[4，3_d] 嘧啶_5-基)_4-乙氧基苯磺酰基]_顺式_3，5- 二甲基哌嗪枸橼酸盐(枸橼酸爱地那非， Aildenafil citrate)晶型V及其制备方法、含有本专利技术所得晶型V的药物组合物及该晶型 V用于制造治疗男性勃起功能障碍(male erectile dysfunction, ED)的药物中的应用。
技术介绍
男性勃起功能障碍(male erectile dysfunction, ED)是常见疾病，可定义为阴 茎不能勃起、不能射精或二者兼具，据统计，其发病率在40岁以上的男性中占1. 9%，65岁 以上的男性则达到65%。全世界现约有1. 25亿男性患有不同程度的勃起功能障碍，预计 到2025年可达到3. 22亿(Moreland RB， et al， J Pharmacol Exp Ther，2001，296(2): 225-234.)。因此，研究开发对ED安全、有效的新型药物或新的给药系统具有重要的临床价 值和社会效益。为此，一些结构新颖、作用机制独特的新药被推向市场或正在进行临床、临 床前研究。 枸橼酸爱地那非(Aildenafil citrate)，化学名1-[3-(6，7_ 二氢_1_甲 基-7-氧代-3-丙基-lH-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧基苯磺酰基]_顺式_3， 5-二甲基哌嗪枸橼酸盐，分子式C23H32N604S (^807，分子量680. 73，化学结构式<formula>formula see original document page 4</formula> 是一种处于临床研究中的新药，对ED有效。中国专利(申请号02100198. 7)公开了爱地那非及其制备方法等，但没有涉及枸橼酸爱地那非晶型及制备方法。 本专利技术人在研究制备枸橼酸爱地那非的过程中，发现枸橼酸爱地那非存在多晶型现象，本专利技术晶型V生物活性高，纯度高，稳定性好，在工业生产上具有优越性，适合制剂工艺过程和长期储存。
技术实现思路
本专利技术的目的在于公开一种枸橼酸爱地那非晶型V和枸橼酸爱地那非晶型V的制 备方法及含有枸橼酸爱地那非晶型V的药物组合物及枸橼酸爱地那非晶型V在制造治疗男 性勃起功能障碍(male erectiledysfunction， ED)药物中的应用。 现结合本专利技术的目的对本
技术实现思路
进行具体描述。 本专利技术提供了一种枸橼酸爱地那非晶型V，该晶型的X射线粉末衍射特征吸收峰(2e)、D值和相对强度如下，2e衍射角的误差为±0.2。 <table>table see original document page 5</column></row><table><table>table see original document page 6</column></row><table> 粉末X-射线分析(powder x_ray diffraction,PXRD)常用于多晶型的结构确认、 热力学稳定性以及其他定性定量研究，是研究药物多晶型最常用的方法之一。 本专利技术中2 e值的测定使用光源，精度为±0. 2° ，因此代表上述所取的值允许有 一定合理的误差范围，其误差范围为±0. 2° ;该晶型V的最强特征吸收峰(2 e )为15. 200。 其红外光谱图在3403 ± 5cm—1 ; 3354 ± 5cm—1 ; 2969 ± 5cm—1 ; 2936 ± 5cm—1 ; 2510±5cm—1 ;1701±2cm—1 ;1664±2cm—1 ;1172±2cm—1 ;1018±2cm—1 ;786±2cm—1具有可将其 与其它晶型区别开来的特征吸收峰，测定时用KBr压片，误差范围根据中国药典确定。 该结晶性粉末的热分析结果表明样品不含结晶溶剂。 本专利技术的另外一个目的，公开了枸橼酸爱地那非晶型V的制备方法，其特征在于 给盛有枸橼酸爱地那非的反应瓶中加入25 30倍(重量-体积比，克/毫的沸腾的蒸馏 水，可以加入占枸橼酸爱地那非重量1 %的活性炭，开动搅拌，升温至回流温度，15-20分钟 后趁热过滤，滤液降至45t: _501:，加入所用蒸馏水2倍(体积)的丙酮，继续搅拌1小时，析出结晶，过滤，室内放置1小时，然后移至真空干燥箱中，真空干燥2-3小时，得到上述枸 橼酸爱地那非晶型V。所用的枸橼酸爱地那非，根据下列合成路线制得 其中 化合物2 :4-氨基-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺 化合物3 :2-乙氧基苯甲酰氯 化合物4 :4- (2-乙氧基苯酰胺)-1-甲基_3-正丙基吡唑_5_酰胺 化合物5 :1-甲基_3-丙基-5-[(2-乙氧基)苯基]_1，6_ 二氢_7H_吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮 化合物6 :1-甲基-3-丙基-5- [ (2-乙氧基_5_磺酰基)苯基]-1 ， 6_ 二氢_7H_吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮 化合物7 :顺式-2， 6- 二甲基哌嗪 化合物8:爱地那非 化合物1 :枸橼酸爱地那非 其中，化合物2， 3， 7可购买，如果在市场买不到，可以根据文献的先例按常规合成 法由易得的原料制得，如化合物2可按文献(ChVm.Pharm.Bull. 1984,32(4) :1568-1577 ;精 细化工，2001 ，18(7) :396-397等)制备；化合物3可按文献(化学研究与应用，2002，14(5):605-607等)制备；化合物7也可按已有的文献方法方便的制得。 其中，化合物4，5，6，8，枸橼酸爱地那非，可以根据文献(US4666908 ;中国医药工 业杂志，2000，31(4) :145-147 ;化学研究与应用，2002， 14 (5) :605-607 ;沈阳药科大学学 报，2002， 19(3) ， 174-175.等)提供的方法，由化合物6制备化合物8，只需将其中的N-甲 基哌嗪用顺式-2，6-二甲基哌嗪替换，便可方便地合成爱地那非(8)。为了得到高纯度的枸 橼酸爱地那非，爱地那非(8)可用甲醇重结晶一次。然后，爱地那非在23-28倍的甲醇或乙 醇(质量-体积比，g/ml)中，回流温度下，与等摩尔枸橼酸反应0.5-l小时，生成枸橼酸爱 地那非粗品，甲醇重结晶后，用于晶型研究。它的化学结构经核磁共振氢谱Ch-nmr)、核磁 共振碳谱(13C-NMR)等确证，证明化学结构是正确的，见图3和图4。 所有上述反应都是常规反应，只要参考普通教科书和相关文献，便可容易地确定进行这些反应的适当试剂和条件，这对本领域技术人员来说是显而易见的。 本专利技术的又一个目的，提供了包含枸橼酸爱地那非晶型V的药物组合物。 在药物组合物中可以使用任何常规已知的和在本领域广泛使用的赋形齐U，例如载体、填料、膨胀剂、粘合剂、增湿剂、崩解剂、表面活性剂、润滑剂或稀释剂。例如载体包括但不限于乳糖、白糖、氯化钠、葡萄糖、淀粉、碳酸钙、结晶纤维素和硅酸。粘合剂包括但不限 于水、乙醇、丙醇、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明胶溶液、羧甲基纤维素、甲基纤维素本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种枸橼酸爱地那非晶型Ｖ，其特征在于：枸橼酸爱地那非晶型Ｖ化合物用ＣｕＫａ射线作为特征Ｘ射线粉末测定中，其图谱具有下列２θ衍射角、Ｄ值和相对强度，其中２θ衍射角的误差为０．２； ＊＊＊。
【技术特征摘要】
一种枸橼酸爱地那非晶型V，其特征在于枸橼酸爱地那非晶型V化合物用CuKa射线作为特征X射线粉末测定中，其图谱具有下列2θ衍射角、D值和相对强度，其中2θ衍射角的误差为0.2； 衍射角(2θ) D值 相对强度(％) 6.840 12.9123 23 7.620 11.5922 33 9.200 9.6046 60 9.940 8.8912 65 10.900 8.1102 22 12.140 7.2844 21 12.580 7.0306 23 13.160 6.7220 69 13.480 6.5632 28 14.840 5.9646 43 15.200 5.8241 100 16.920 5.2358 34 17.220 5.1452 55 17.540 5.0521 61 18.220 4.8650 67 18.560 4.7767 42 19.380 4.5764 28 19.800 4.4802 29 20.100 4.4140 33 20.680 4.2915 20 20.820 4.2630 24 21.160 4.1952 52 21.960 4.0442 27 22.480 3.9518 83 22.96...
【专利技术属性】
技术研发人员：刘桂坤，
申请(专利权)人：刘桂坤，
类型：发明
国别省市：44[中国|广东]
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